Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

THE ROLE OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR β (TGF β ) IN MODIFICATION OF INTRACELLULAR ANGIOGENIC FACTORS DURING PRETERM DELIVERY.

Zenkina Z.V. 1 Linde V.A. 1 Drukker N.A. 1 Nekrasova M.G. 1 Kulakova V.A. 1 Aleksandrova E.M. 1
1 Federal State Budget Establishment “Rostov-on-Don research institute of obstetrics and pediatrics” of Ministry of Health of Russian Federation
Представлены результаты исследования содержания в околоплодных водах ангиогенных и ростовых факторов (NO, NO-синтазы, аргиназы) и (СЭФРА и ТФР β1) при физиологических срочных и преждевременных родах. Полученные данные свидетельствуют о том, что при преждевременных родах повышенная активность клеток миометрия обусловливается нарушением процессов, регулирующих в них уровень Са2+, в частности, за счёт низкого содержания NО. Снижение генерации NO приводит к нарушению реакций, обеспечивающих падение в клетках миометрия уровня ионов кальция, которое является одним из факторов повышения контрактильной активности матки. При данной патологии, по нашим данным, падение продукции NO обусловлено высоким уровнем ТФР-β1, ингибирующего активность NO-синтазы, осуществляющей генерацию оксида азота из L- аргинина. Выявленные нарушения содержания в околоплодных водах эндогенных регуляторов метаболизма клеток миометрия – ангиогенных соединений, позволили определить роль каждого из этих биоактивных компонентов в механизме развязывания родовой деятельности при преждевременных родах.
The results of the investigation of the content in the amniotic fluids of angiogenic and growth factors (NO, NO-synthase, arginase and vascular-endothelial growth factor (VEGF) and TGF β1) during physiological and urgent preterm delivery have been presented. The obtained data evidence that during the preterm delivery the increased myometrium cell activity is stipulated for disturbance of the processes, regulating in them Ca2+ level, in particular, at the expense of low NO content, which is one of the factors of increasing the contractile uterus activity. Decrease in generation of NO leads to violation of the reactions providing falling in cages a miometriya of level of ions of calcium which is one of factors of increase of constriction activity of a uterus. At this pathology, according to our data, falling of production of NO is caused by the high TFR-β1 level, inhibiting activity NO-synthase, carrying out generation of oxide of nitrogen from L-argin. The revealed disturbances of the content in the amniotic fluids of endogenous regulators of myometrium cell metabolism – angiogenic connections, allowed to determine the role of each of these bioactive components in the mechanism of birth activity beginning during preterm delivery.
preterm delivery
angiogenic connections
growth factor

Проблема преждевременных родов на протяжении многих лет остаётся одним из актуальных вопросов акушерства [6, 8]. Частота преждевременных родов варьирует от 6 % до 15 % в зависимости от географической и демографической ситуации изучаемой популяции. В ряде научных публикаций подчеркивается, что преждевременные роды являются полиэтиологичным осложнением беременности [2]. При этом многочисленные исследования в этой области демонстрируют эволюционную смену доминирующих факторов в генезе преждевременных родов. В настоящее время существует убеждение о наличии различных патогенетических путей в развитии преждевременных родов [4]. В научной литературе все чаще рассматриваются вопросы инициации преждевременных родов, обусловленные действием ряда биоактивных веществ, содержащихся в амниотической жидкости [8]. Это подтверждается обнаруженными, данными авторами, в околоплодных водах изменениями в экспрессии белков, осуществляющих непосредственно обмен протеинов и проведение сигнала, а также транспорт определенных соединений, участвующих в различных реакциях, характерных для сократительной деятельности матки. Несмотря на обширную информацию, до настоящего времени нет полной определенности в отношении роли того или иного фактора в процессах регуляции родовой деятельности, нет четких представлений о влиянии локальных пулов тканевых биорегуляторов на их системную динамику, недостаточно выяснены взаимоотношения между отдельными клеточно-молекулярными регуляторами сократительной активности миометрия.

Все вышеизложенное послужило основанием для изучения в околоплодных водах вазоактивных соединений, обеспечивающих сократительную и релаксирующую реакции миометрия в процессе родового акта.

Цель исследования - выяснение патогенетических механизмов преждевременных родов с позиций измененной продукции ТФРβ1, контролирующего ангиогенные компоненты, участвующих в регуляции биохимических процессов, индуцирующих родовую деятельность.

Материалы и методы исследования

Проспективно обследовано 70 беременных, у 49 из которых роды произошли в сроки 34 - 37 недель. При этом в течение гестации у данных женщин не выявлено каких-либо инфекционных заболеваний и ИППП (I группа). Контрольную группу составили 21 женщина, беременность и роды у которых были физиологическими. Средний возраст в контрольной группе составил 24,86 + 5,17, в основной - 24,12 + 5,07. В контрольной группе 3 (15,4 %) пациентки были первобеременными, а 18 (84,6 %) - повторнобеременными. В основной группе из 49 пациенток 6 (12,24 %) были первобеременными, 43 (87,6 %) - повторнобеременными. Особое внимание обращает на себя тот факт, что у 39 (79,6 %) беременных основной группы имеют место нарушения в эндокринной системе, представленные чаще всего аутоиммунным тиреоидитом, диффузным нетоксическим зобом, гипокортицизмом.

Материалом для исследования служили околоплодные воды, взятые в I периоде родов при поступлении женщины в родильное отделение ФГБУ «РНИИАП».

Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР-А) и ТФРβ1 в околоплодных водах определяли методом иммуноферментного анализа, наборами фирмы Cytimmunesystems (USA). Эндогенное содержание оксида азота определяли с помощью классической реакции Грисса по содержанию его метаболитов (NO-2, NO-3) с использованием коммерческого набора реактивов фирмы «AldrichChemicalCO» (USA). Активность NO- синтазы (КФ 1.14.13.39) измеряли по увеличению продукции NO из L-аргинина в присутствии NADPH [9]. Активность аргиназы (КФ 3.5.3.1) определяли колориметрическим унифицированным методом [5].

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы «Statistika-6» с применением основных методов описательной статистики и непараметрических методов (определение различий между сравниваемыми группами с применением U-критерия Манна -Уитни и критерия Вилкоксона). Достоверными считались различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Полученные результаты исследования представлены в таблице 1 и свидетельствуют о том, что при преждевременных родах имеет место нарушение баланса биоактивных соединений.

Таблица 1

Содержание ангиогенных и ростовых факторов в околоплодных водах при срочных и преждевременных родах

Показатель

Преждевременные роды

Срочные (физиологические роды)

СЭФР-А (пкг/мл)

186,0 + 16,2*

114,0 + 7,01

NOх (пкг/мл)

22,8 + 1,5*

36,9 + 2,72

NO-синтаза (мкмоль/л)

19,26 + 1,1*

42,6 + 1,91

Аргиназа (мкмоль/мин мг белка)

0,154 + 0,02*

0,077 + 0,0351

ТФР β1(пкг/мл)

29,1 + 4,2*

09,6 + 1,13

* - достоверные различия между показателями у женщин с преждевременными и срочными (физиологическими) родами.

1 - р< 0,001; 2- р < 0,01; 3- р < 0,04

Инициация родовой деятельности при физиологической беременности происходит в генетически закреплённый срок, а в случае развития патологии - на фоне изменения регуляции метаболических процессов, участвующих в активации веществ, синтезируемых организмами матери и плода. Обращает внимание тот факт, что индукция родовой деятельности определяется не только абсолютным количеством биологически активных соединений, но и их соотношением [6]. В ранее проведённых исследованиях при преждевременных родах у данных женщин нами не выявлено изменений в продукции провоспалительных интерлейкинов: ИЛ-1β и ФНО-α [3]. Последнее подтверждает, что преждевременные роды у пациенток I группы обусловлены метаболическими нарушениями.

В полученных данных об уровне факторов роста при преждевременных родах выявлено повышение в околоплодных водах содержания СЭФР-А в 1,63 раза, а ТФР β1 - более чем в 3 раза (таблица). Поскольку экспрессия гена СЭФР-А активируется гипоксией [10], можно полагать, что такое значительное увеличение его содержания обусловлено выраженной гипоксемией. Следует подчеркнуть, что полученные результаты, касающиеся модификации продукции ТФР β1, увеличивают возможность повреждения различных звеньев в общей цепи метаболических эффектов ТФР β1, одним из которых является усиление дерепрессии гена СЭФР-А, в результате чего становится очевидным его участие в процессе усиленного синтеза СЭФР-А. Особое внимание заслуживает факт взаимосвязи и взаимозависимости между уровнем СЭФР-А и ТФР β1.

Под контролем последнего полипептида находится активность NO-синтазы и аргиназы, высокий уровень которого обусловил снижение первой в 2,21 раза и повышение второй - в 2 раза. Такое увеличение продукции ТФР β1 согласуется с данными об индукции ТФР β1 под действием элиситирующих агентов, в частности, холестерина [7]. Повышенное содержание ТФР β1 индуцирует активность аргиназы, в результате чего усиливается продукция пролина (основного компонента соединительной ткани), способствующего структурным изменениям плодных оболочек (увеличивается их плотность). Учитывая физиологические эффекты ТФР β1, очевидно, что в условиях преждевременных родов высокий уровень этого цитокина может быть фактором фиброгенеза [7]. Следует отметить отсутствие преждевременного разрыва плодных оболочек у женщин I группы. В то же время повышенное содержание ТФР β1 (таблица) снижает активность NO-синтазы, приводящее к падению генерации NO, и как следствие - NO-радикала [6]. По нашим данным, у женщин с преждевременными родами показатели NOx оказались ниже контрольных данных в 1,62 раза. Мы полагаем, что выявленная динамика метаболитов оксида азота (NOx) и активности NO-синтазы свидетельствует об изменении регуляторных процессов при преждевременных родах, по сравнению с физиологическими.

Известно, что непосредственным индуктором сокращения гладкомышечных клеток миометрия являются ионы кальция, концентрация которых наряду с утеротониками, обеспечивается действием релаксантов (NO). К одной из функций последнего относят снижение концентрации Са2+ внутри гладкомышечных клеток миометрия [1]. Их темп сокращения и расслабления определяется скоростью нарастания и падения концентрации Са2+ в цитоплазме.

Становится очевидным, что в развитии преждевременных родов участвуют процессы, обусловленные снижением выработки NO, не достигающего уровня, необходимого для обеспечивания падения концентрации Са2+ в клетках миометрия.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при преждевременных родах повышенная сократительная активность клеток миометрия обусловливается нарушением процессов, регулирующих в них уровень Са2+, в частности, за счёт низкого содержания NO, которое является одним из факторов повышения контрактильной активности матки. Существенное значение в падении генерации NO играет высокая продукция ТФРβ1.

Выявленные нами нарушения содержания в околоплодных водах эндогенных регуляторов метаболизма клеток миометрия-ангиогенных соединений, позволили определить роль каждого из этих биоактивных компонентов в механизме развязывания родовой деятельности при преждевременных родах, что будет способствовать совершенствованию терапевтических мероприятий при данной патологии.

Рецензенты:

Каушанская Людмила Владимировна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.

Андреева Вера Олеговна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «РНИИАП» Минздрава РФ, г. Ростов-на-Дону.