Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

РОЛЬ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА БЕТА В МОДИФИКАЦИИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ

Зенкина З.В. 1 Линде В.А. 1 Друккер Н.А. 1 Некрасова М.Г. 1 Кулакова В.А. 1 Александрова Е.М. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения России
Представлены результаты исследования содержания в околоплодных водах ангиогенных и ростовых факторов (NO, NO-синтазы, аргиназы) и (СЭФРА и ТФР β1) при физиологических срочных и преждевременных родах. Полученные данные свидетельствуют о том, что при преждевременных родах повышенная активность клеток миометрия обусловливается нарушением процессов, регулирующих в них уровень Са2+, в частности, за счёт низкого содержания NО. Снижение генерации NO приводит к нарушению реакций, обеспечивающих падение в клетках миометрия уровня ионов кальция, которое является одним из факторов повышения контрактильной активности матки. При данной патологии, по нашим данным, падение продукции NO обусловлено высоким уровнем ТФР-β1, ингибирующего активность NO-синтазы, осуществляющей генерацию оксида азота из L- аргинина. Выявленные нарушения содержания в околоплодных водах эндогенных регуляторов метаболизма клеток миометрия – ангиогенных соединений, позволили определить роль каждого из этих биоактивных компонентов в механизме развязывания родовой деятельности при преждевременных родах.
преждевременные роды
ангиогенные соединения
факторы роста
1. Карева Е. Н., Гаспарян Н. Д., Кирпичникова Н. В. и др. Сократительная деятельность матки при беременности. Биохимические механизмы // Вестн. РАМН. - 2002. - № 4. - С.31-37.
2. Краснопольский В. И., Логутова О. Ф., Серова О. Ф. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности // Рос. вестник. акуш.-гин. -2006. - № 3. - С.66-71.
3. Лигидова А. Т. Патогенетические аспекты угрозы прерывания беременности в 1 триместре: Автореф.дисс. ... канд. мед. наук. - Ростов н/Д, 2011. - 26 с.
4. Макаров О. В., Бахарева И. В., Кузнецов И. А., Романовская В. В. Современные подходы к прогнозированию преждевременных родов // Рос. вестник, акуш.-гин. - 2007. - № 6. - С.10-15.
5. Норберг У. Тиц. Клиническое руководство по лабораторным тестам. - М.: Изд-во ЮНИМЕД-пресс. - 943с.
6. Орлов В. И., Погорелова Т. Н., Сагамонова К. Ю., Друккер Н. А. Околоплодные воды. Химический состав и биологические функции. - Ростов-на-Дону: Изд. Эверест, 2009. - 224 с.
7. Шварц Я. Ш., Хощенко О. М., Душкин М. И., Феофанова Н. А. Действие холестерина и агонистов ядерных гормональных рецепторов на продукцию трансформирующего фактора роста бета в макрофагах // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. - 2009. - Т. 147. - № 9. - С.294-297.
8. Buhimschi C. S., Weiner C. P., Buhimschi I. A. Clinical proteomics: a novel diagnostic tool for the new biology of preterm labor, part I: proteomics tools//Obstet. Gynecol. Surv. - 2006. - Vol. 61. - P. 481-486.
9. Julio J. L., Gude N. U., Riug R. L. Human fetal membrane oxide synthase//Reproduction and Development. - 1995. - Vol.7. - № 6. - P. 1505-1508.
10. Lyall F., Bulmer J.N., Kelly H. etal. Human trophoblast invasion and spiral arfery transformation: the role of nitric oxide // am. J. Patal. - 1999. - 154, №4. - P.1105-1114.

Проблема преждевременных родов на протяжении многих лет остаётся одним из актуальных вопросов акушерства [6, 8]. Частота преждевременных родов варьирует от 6 % до 15 % в зависимости от географической и демографической ситуации изучаемой популяции. В ряде научных публикаций подчеркивается, что преждевременные роды являются полиэтиологичным осложнением беременности [2]. При этом многочисленные исследования в этой области демонстрируют эволюционную смену доминирующих факторов в генезе преждевременных родов. В настоящее время существует убеждение о наличии различных патогенетических путей в развитии преждевременных родов [4]. В научной литературе все чаще рассматриваются вопросы инициации преждевременных родов, обусловленные действием ряда биоактивных веществ, содержащихся в амниотической жидкости [8]. Это подтверждается обнаруженными, данными авторами, в околоплодных водах изменениями в экспрессии белков, осуществляющих непосредственно обмен протеинов и проведение сигнала, а также транспорт определенных соединений, участвующих в различных реакциях, характерных для сократительной деятельности матки. Несмотря на обширную информацию, до настоящего времени нет полной определенности в отношении роли того или иного фактора в процессах регуляции родовой деятельности, нет четких представлений о влиянии локальных пулов тканевых биорегуляторов на их системную динамику, недостаточно выяснены взаимоотношения между отдельными клеточно-молекулярными регуляторами сократительной активности миометрия.

Все вышеизложенное послужило основанием для изучения в околоплодных водах вазоактивных соединений, обеспечивающих сократительную и релаксирующую реакции миометрия в процессе родового акта.

Цель исследования - выяснение патогенетических механизмов преждевременных родов с позиций измененной продукции ТФРβ1, контролирующего ангиогенные компоненты, участвующих в регуляции биохимических процессов, индуцирующих родовую деятельность.

Материалы и методы исследования

Проспективно обследовано 70 беременных, у 49 из которых роды произошли в сроки 34 - 37 недель. При этом в течение гестации у данных женщин не выявлено каких-либо инфекционных заболеваний и ИППП (I группа). Контрольную группу составили 21 женщина, беременность и роды у которых были физиологическими. Средний возраст в контрольной группе составил 24,86 + 5,17, в основной - 24,12 + 5,07. В контрольной группе 3 (15,4 %) пациентки были первобеременными, а 18 (84,6 %) - повторнобеременными. В основной группе из 49 пациенток 6 (12,24 %) были первобеременными, 43 (87,6 %) - повторнобеременными. Особое внимание обращает на себя тот факт, что у 39 (79,6 %) беременных основной группы имеют место нарушения в эндокринной системе, представленные чаще всего аутоиммунным тиреоидитом, диффузным нетоксическим зобом, гипокортицизмом.

Материалом для исследования служили околоплодные воды, взятые в I периоде родов при поступлении женщины в родильное отделение ФГБУ «РНИИАП».

Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР-А) и ТФРβ1 в околоплодных водах определяли методом иммуноферментного анализа, наборами фирмы Cytimmunesystems (USA). Эндогенное содержание оксида азота определяли с помощью классической реакции Грисса по содержанию его метаболитов (NO-2, NO-3) с использованием коммерческого набора реактивов фирмы «AldrichChemicalCO» (USA). Активность NO- синтазы (КФ 1.14.13.39) измеряли по увеличению продукции NO из L-аргинина в присутствии NADPH [9]. Активность аргиназы (КФ 3.5.3.1) определяли колориметрическим унифицированным методом [5].

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы «Statistika-6» с применением основных методов описательной статистики и непараметрических методов (определение различий между сравниваемыми группами с применением U-критерия Манна -Уитни и критерия Вилкоксона). Достоверными считались различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Полученные результаты исследования представлены в таблице 1 и свидетельствуют о том, что при преждевременных родах имеет место нарушение баланса биоактивных соединений.

Таблица 1

Содержание ангиогенных и ростовых факторов в околоплодных водах при срочных и преждевременных родах

Показатель

Преждевременные роды

Срочные (физиологические роды)

СЭФР-А (пкг/мл)

186,0 + 16,2*

114,0 + 7,01

NOх (пкг/мл)

22,8 + 1,5*

36,9 + 2,72

NO-синтаза (мкмоль/л)

19,26 + 1,1*

42,6 + 1,91

Аргиназа (мкмоль/мин мг белка)

0,154 + 0,02*

0,077 + 0,0351

ТФР β1(пкг/мл)

29,1 + 4,2*

09,6 + 1,13

* - достоверные различия между показателями у женщин с преждевременными и срочными (физиологическими) родами.

1 - р< 0,001; 2- р < 0,01; 3- р < 0,04

Инициация родовой деятельности при физиологической беременности происходит в генетически закреплённый срок, а в случае развития патологии - на фоне изменения регуляции метаболических процессов, участвующих в активации веществ, синтезируемых организмами матери и плода. Обращает внимание тот факт, что индукция родовой деятельности определяется не только абсолютным количеством биологически активных соединений, но и их соотношением [6]. В ранее проведённых исследованиях при преждевременных родах у данных женщин нами не выявлено изменений в продукции провоспалительных интерлейкинов: ИЛ-1β и ФНО-α [3]. Последнее подтверждает, что преждевременные роды у пациенток I группы обусловлены метаболическими нарушениями.

В полученных данных об уровне факторов роста при преждевременных родах выявлено повышение в околоплодных водах содержания СЭФР-А в 1,63 раза, а ТФР β1 - более чем в 3 раза (таблица). Поскольку экспрессия гена СЭФР-А активируется гипоксией [10], можно полагать, что такое значительное увеличение его содержания обусловлено выраженной гипоксемией. Следует подчеркнуть, что полученные результаты, касающиеся модификации продукции ТФР β1, увеличивают возможность повреждения различных звеньев в общей цепи метаболических эффектов ТФР β1, одним из которых является усиление дерепрессии гена СЭФР-А, в результате чего становится очевидным его участие в процессе усиленного синтеза СЭФР-А. Особое внимание заслуживает факт взаимосвязи и взаимозависимости между уровнем СЭФР-А и ТФР β1.

Под контролем последнего полипептида находится активность NO-синтазы и аргиназы, высокий уровень которого обусловил снижение первой в 2,21 раза и повышение второй - в 2 раза. Такое увеличение продукции ТФР β1 согласуется с данными об индукции ТФР β1 под действием элиситирующих агентов, в частности, холестерина [7]. Повышенное содержание ТФР β1 индуцирует активность аргиназы, в результате чего усиливается продукция пролина (основного компонента соединительной ткани), способствующего структурным изменениям плодных оболочек (увеличивается их плотность). Учитывая физиологические эффекты ТФР β1, очевидно, что в условиях преждевременных родов высокий уровень этого цитокина может быть фактором фиброгенеза [7]. Следует отметить отсутствие преждевременного разрыва плодных оболочек у женщин I группы. В то же время повышенное содержание ТФР β1 (таблица) снижает активность NO-синтазы, приводящее к падению генерации NO, и как следствие - NO-радикала [6]. По нашим данным, у женщин с преждевременными родами показатели NOx оказались ниже контрольных данных в 1,62 раза. Мы полагаем, что выявленная динамика метаболитов оксида азота (NOx) и активности NO-синтазы свидетельствует об изменении регуляторных процессов при преждевременных родах, по сравнению с физиологическими.

Известно, что непосредственным индуктором сокращения гладкомышечных клеток миометрия являются ионы кальция, концентрация которых наряду с утеротониками, обеспечивается действием релаксантов (NO). К одной из функций последнего относят снижение концентрации Са2+ внутри гладкомышечных клеток миометрия [1]. Их темп сокращения и расслабления определяется скоростью нарастания и падения концентрации Са2+ в цитоплазме.

Становится очевидным, что в развитии преждевременных родов участвуют процессы, обусловленные снижением выработки NO, не достигающего уровня, необходимого для обеспечивания падения концентрации Са2+ в клетках миометрия.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при преждевременных родах повышенная сократительная активность клеток миометрия обусловливается нарушением процессов, регулирующих в них уровень Са2+, в частности, за счёт низкого содержания NO, которое является одним из факторов повышения контрактильной активности матки. Существенное значение в падении генерации NO играет высокая продукция ТФРβ1.

Выявленные нами нарушения содержания в околоплодных водах эндогенных регуляторов метаболизма клеток миометрия-ангиогенных соединений, позволили определить роль каждого из этих биоактивных компонентов в механизме развязывания родовой деятельности при преждевременных родах, что будет способствовать совершенствованию терапевтических мероприятий при данной патологии.

Рецензенты:

Каушанская Людмила Владимировна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.

Андреева Вера Олеговна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «РНИИАП» Минздрава РФ, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Зенкина З.В., Линде В.А., Друккер Н.А., Некрасова М.Г., Кулакова В.А., Александрова Е.М. РОЛЬ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА БЕТА В МОДИФИКАЦИИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 1.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=8423 (дата обращения: 12.12.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074