Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,039

Введение

Первые двадцать лет XXI века ознаменовались уверенной тенденцией к снижению заболеваемости туберкулезом как в мире, так и особенно быстрыми темпами – в России. На фоне ухудшения общей эпидемической ситуации по туберкулезу в большинстве стран мира в результате пандемии COVID-19, в России продолжилось ее улучшение [1]. Эпидемическая ситуация по туберкулёзу в 2022 году оставалась стабильной. Показатель заболеваемости туберкулёзом, как и в 2021 году, остался на уровне 31,0 на 100 000 населения. Большинство заболевших туберкулёзом составляют мужчины – 68,2%. Смертность от туберкулёза в 2021 году составила 4,3 на 100 000 населения. Показатели заболеваемости туберкулёзом и смертности от него достигли исторического минимума. Распространённость туберкулёза среди гражданского населения также снизилась до исторического минимума и составила 58,5 на 100 000 населения. Распространённость туберкулёза с бактериовыделением составила 26,6%; среди бактериовыделителей 56,9% составляют больные туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя [2]. Благодаря успехам российской фтизиатрической службы ВОЗ в 2021 году исключила Российскую Федерацию из списка стран с высоким бременем туберкулеза [3].

Активно внедряются в практику инновационные препараты и методы лечения туберкулёза. Тем не менее туберкулез (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в настоящее время представляет одну из основных проблем, влияющих на возможность искоренения ТБ. Несмотря на снижение уровня заболеваемости ТБ в мире в целом, ТБ с МЛУ продолжает расти [4]. По данным официальной статистики, на конец 2022 года в РФ доля МЛУ среди впервые выявленных составила 37%, при этом доля ШЛУ среди МЛУ составила 22,3%. Применение с 2015 года новых противотуберкулезных препаратов привело к повышению эффективности лечения больных с МЛУ МБТ, достигшей в РФ в 2022 году 54,2%, однако уровень целевых показателей ВОЗ в 80% остаётся не реализованным.

Лечение туберкулеза предполагает использование комбинации противотуберкулезных препаратов, многие из которых вызывают нежелательные побочные реакции различной степени тяжести. Для повышения эффективности и безопасности лечения больных туберкулезом большое значение имеет рациональное использование всех методов комплексной терапии, в том числе патогенетических [5], с применением адъювантных препаратов. В российских клинических рекомендациях «Туберкулез у взрослых» (2024) им уделяется большое внимание, в частности рекомендуется применение глутамил-цистеинил-глицина динатрия – препарата, созданного в 1994 г. в РФ [6; 7].

Цель исследования

Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения глутамил-цистеинил-глицина динатрия как адъюванта при лечении туберкулеза легких с ЛЧ и ЛУ возбудителя МБТ.

Материалы и методы исследования

Проведено ретроспективное исследование с анализом медицинской документации пациентов ГБУЗ ЯО «ЯОКТБ», находящихся на стационарном лечении. В исследование включено 127 пациентов (n=127) с различными формами туберкулеза органов дыхания, которые были распределены на 4 группы: 1-я группа (n=35) – пациенты с лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза (ЛЧ МБТ), получающие стандартную схему лечения; 2-я группа (n=37) – пациенты с ЛЧ МБТ, получающие стандартную схему лечения в сочетании с глутамил-цистеинил-глицина динатрием; 3-я группа (n=27) – пациенты с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МЛУ МБТ), получающие стандартную схему лечения; 4-я группа (n=28) – пациенты с МЛУ МБТ, получающие стандартную схему лечения в сочетании с глутамил-цистеинил-глицина динатрием.

Группы пациентов сопоставимы по полу, возрасту, социальному статусу, группам и формам туберкулеза. По формам процесса среди ЛЧ ТБ преобладали пациенты с инфильтративной и диссеминированной формами туберкулеза легких в равных соотношениях, среди ЛУ ТБ преобладали диссеминированные формы. Во всех группах преобладали неработающие мужчины в возрасте 30-60 лет (табл. 1).

У большинства пациентов до начала лечения зафиксированы симптомы интоксикации в виде потливости, слабости, температуры. Также большинство из них имели жалобы на кашель и одышку. Динамика этих симптомов и жалоб оценивалась на протяжении 6 месяцев.

У всех пациентов присутствовало бактериовыделение, до начала лечения у всех пациентов определена чувствительность к изониазиду и рифампицину молекулярно-генетическим методом, которая далее подтверждена культуральными методами. Динамическое микробиологическое исследование выполнялось с помощью стандартных микробиологических методов: прямая люминесцентная микроскопия и посевы на плотные питательные среды.

Рентгенологически у всех пациентов имелись полости распада до начала лечения и оценивалось их закрытие на протяжении 10 месяцев.

Таблица 1

Распределение групп

	ЛЧ	ЛЧ + Glu	ЛУ	ЛУ + Glu
Распределение по формам туберкулеза (абс.)
Очаговый	2	2	-	-
Инфильтративный	14	14	8	8
Диссеминированный	14	15	14	16
Фиброзно-кавернозный	-	1	3	2
Казеозная пневмония	5	5	2	2
Всего пациентов	35	37	27	28
Распределение по полу (%)
Мужской	80	95	93	96
Женский	20	5	7	4
Распределение по социальному статусу (%)
Работающие	22,9	29,7	22,2	14,3
Неработающие	68,6	67,6	74,1	82,1
Пенсионеры	8,5	2,7	3,7	3,6
Распределение по возрасту (%)
18-30	5,7	10,8	11,1	3,6
31-44	45,7	43,2	44,4	57,1
45-60	42,9	40,5	40,7	35,7
61 и старше	5,7	5,5	3,8	3,6
Распределение по группам (%)
Впервые выявленные	94,3	83,8	77,7	67,9
Из контингентов	5,7	16,2	18,5	25
Рецидив	-	-	3,8	7,1

Примечание: Glu - глутамил-цистеинил-глицина динатрия.

Больным 1-й и 2-й групп назначался стандартный режим лекарственно чувствительного туберкулеза (HREZ), коррекция схемы проводилась с учетом побочных реакций и переносимости в некоторых случаях. Больным 2-й и 3-й групп назначался режим МЛУ, преШЛУ и ШЛУ в зависимости от полученных данных о спектре устойчивости с преобладанием Bq Lzd Cs Fq PAS/Dlm/Pt/Cap [7].

В составе комплексной терапии пациентам 2-й и 4-й групп глутамил-цистеинил-глицина динатрия вводился внутримышечно по 60 мг 1 раз в сутки в первые 10 дней - ежедневно, далее по 60 мг 1 раз в сутки через день – 20 инъекций.

У всех пациентов ежемесячно оценивался общий анализ крови (ОАК) и биохимический анализ крови (БАК) по каждому показателю отдельно, и при наличии отклонений оценивались сроки нормализации этих показателей.

В ходе исследования оценивалась эффективность лечения по показателям исчезновения клинических признаков заболевания, прекращения бактериовыделения и сроков закрытия полостей распада [8].

Результаты исследования и их обсуждение

В таблице 2 рассмотрены симптомы интоксикации и респираторные жалобы у пациентов исследуемых групп с указанием сроков купирования этих отклонений.

Таблица 2

Исчезновение клинических признаков туберкулеза, %

У большинства пациентов исследуемых групп до начала лечения отмечалась потливость: 1-я группа - 23 человека (66%), 2-я группа – 26 человек (71%), 3-я группа - 18 человек (67%), 4-я группа – 17 человек (61%). Исчезновение данного симптома к концу 1-го месяца лечения отмечено быстрее на 30% во 2-й группе по сравнению с 1-й и на 14% быстрее в 4-й по отношению к 3-й. К концу 3 месяца лечения потливость исчезла в 96/100% случаев при использовании глутамил-цистеинил-глицина динатрия в группах и ЛЧ/ЛУ, в то время как без него данный симптом сохранялся и до 5/6 месяца лечения соответственно.

Слабость отмечали в 1-й группе – 20 человек (57%), во 2-й группе – 31 человек (84%), в 3-й группе – 21 человек (78%), в 4-й группе – 22 человека (76%). С применением глутамил-цистеинил-глицина динатрия ускорилось купирование слабости на 41% при ЛЧ и на 26% при ЛУ. В последующие месяцы также сохранялась тенденция к более быстрому купированию этого симптома с применением глутамил-цистеинил-глицина динатрия.

Температура отмечалась реже: 1-я группа – 6 человек (49%), 2-я группа - 14 человек (38%), 3-я группа – 11 человек (41%), 4-я группа - 8 человек (29%). Однако купирование этого симптома также происходило быстрее с применением глутамил-цистеинил-глицина динатрия на 35/23% соответственно. При этом темпы нормализации температуры в группах ЛЧ/ЛУ и ЛЧ+Glu/ЛУ+Glu соразмерны друг другу.

Кашель отмечался в 1-й группе у 25 человек (71%), во 2-й группе у 26 (70%), в 3-й группе у 17 (63%), в 4-й группе у 18 (64%) человек. К 3-му месяцу лечения кашель купирован на 26/22% быстрее во 2-й и 4-й группах по сравнению с 1-й и 3-й соответственно. А по истечении 6 месяцев лечения кашель сохранялся на 21/27% меньше в тех же группах.

Одышка встречалась в 1-й группе у 12 (34%), во 2-й группе у 15 (41%), в 3-й группе у 14 (52%), в 4-й группе у 12 (43%) человек. К концу 3-го месяца лечения одышка купирована на 28/18% быстрее у пациентов, принимающих глутамил-цистеинил-глицина динатрия в группах ЛУ/ЛЧ соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Исчезновение клинических признаков туберкулеза, %

В ходе исследования оценивались показатели общего анализа крови до лечения, через 2, 4 и 6 месяцев лечения. Динамика показателей представлена в таблице 3.

Таблица 3

Нормализация показателей ОАК, %

Снижение количества эритроцитов наблюдалось в 1-й группе - 23%, 2-й группе - 41%, 3-й группе - 56%, 4-й группе - 46% от общего числа пациентов в группах. Нормализация показателя ко 2-му месяцу лечения с глутамил-цистеинил-глицин динатрием больше на 7/31% по ЛЧ/ЛУ группам, на 9/4% меньше сохранение отклонений и отрицательная динамика у пациентов 4-й группы меньше на 11% по сравнению с 3-й группой.

Восстановление уровня гемоглобина во 2-й группе быстрее, чем в 1-й, а также в 3-й группе быстрее, чем в 4-й, к 4 месяцам лечения на 17/7%. Сохранение отклонения и отрицательная динамика чаще отмечены у пациентов без глутамил-цистеинил-глицин динатрия.

Нормализация уровня тромбоцитов быстрее проходила во 2-й и 4-й группах по отношению к 1-й и 3-й группам, сохранение отклонения и отрицательная динамика больше в 1-й и 3-й группах на 16/14% и 30/13% соответственно.

Отрицательная динамика по показателям количества эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов показывает частоту побочных реакций на противотуберкулезные препараты, влияющие на ростки кроветворения. В группах, получающих глутамил-цистеинил-глицин динатрия, эти цифры значительно ниже. А среди тех, у кого имелись отклонения по данным параметрам, нормализация этих показателей происходила быстрее с глутамил-цистеинил-глицин динатрием.

Отклонения в ОАК по показателям количества лейкоцитов, уровня СОЭ и изменениям в лейкоцитарной формуле встречались чаще у пациентов с распространенными формами процесса. И у всех пациентов, получающих глутамил-цистеинил-глицин динатрия, нормализация этих показателей проходила быстрее.

Нормализация количества лейкоцитов к 6 месяцам лечения больше на 33/41% в 3-й и 4-й группах, сохранение отклонения и отрицательная динамика больше в 1-й и 3-й группах.

Нормализация СОЭ быстрее на 26/52% во 2-й и 4-й группах. Нормализация лейкоцитарной формулы также выше до 40% во 2-й и 4-й группах к 6 месяцам лечения.

В целом комбинированная противотуберкулезная терапия, проводимая в сочетании с глутамил-цистеинил-глицина динатрием, реже сопровождается нежелательными явлениями, связанными с побочными эффектами противотуберкулезных препаратов. Назначение глутамил-цистеинил-глицин динатрия больным с уже развившимся медикаментозным поражением печени оказывает определенное лечебное действие и позволяет продолжать специфическую терапию в полном объеме, не прибегая к ее временной отмене [9].

В таблице 4 показаны сроки нормализации отклонений в БАК.

Таблица 4

Нормализация показателей БАК, %

Нормализация показателей в БАК у пациентов с ЛЧ и с ЛЧ + Glu в %
Показатель	2 мес. лечения		4 мес. лечения		6 мес. лечения		Сохранение отклонений после 6 мес. лечения		Отрицательная динамика
	ЛЧ	ЛЧ + Glu	ЛЧ	ЛЧ + Glu	ЛЧ	ЛЧ + Glu	ЛЧ	ЛЧ + Glu	ЛЧ	ЛЧ + Glu
АСТ	11	31	11	62	17	70	33	-	50	30
АЛТ	16	36	16	63	37	81	26	10	37	9
Билирубин	10	58	10	66	10	83	30	9	60	8
СРБ	10	19	20	46	39	85	48	15	13	-
Креатинин	17	50	25	50	33	63	-	13	67	24
Нормализация показателей в БАК у пациентов с ЛУ и с ЛУ + Glu в %
Показатель	2 мес. лечения		4 мес. лечения		6 мес. лечения		Сохранение отклонений после 6 мес. лечения		Отрицательная динамика
	ЛУ	ЛУ + Glu	ЛУ	ЛУ + Glu	ЛУ	ЛУ + Glu	ЛУ	ЛУ + Glu	ЛУ	ЛУ + Glu
АСТ	27	30	27	70	27	100	27	-	46	-
АЛТ	10	57	30	86	30	100	20	-	50	-
Билирубин	17	44	25	77	59	100	8	-	33	-
СРБ	5	24	24	29	48	100	43	-	9	-
Креатинин	-	17	17	67	17	67	17	-	66	33

Частота встречаемости нарушений в БАК по показателям АСТ, АЛТ, билирубин в ходе исследования показала, что среди пациентов, получающих глутамил-цистеинил-глицин динатрия, как среди ЛЧ, так и среди ЛУ достоверно ниже, чем в группах сравнения без него, что доказывает его гепатопротективные свойства.

Нарушение показателей БАК в исследуемых группах наблюдалось в объеме:

- АСТ: 1 гр. – 18 чел. (51.4%), 2 гр. – 13 чел. (35.1%), 3 гр. – 11 чел. (40.7%), 4 гр. - 10 чел. (35.7%);

- АЛТ: 1 гр. – 19 чел. (19.54%), 2 гр. – 11 чел. (29.7%), 3 гр. – 10 чел. (37%), 4 гр. – 7 чел. (25%);

- билирубин: 1 гр. – 10 чел. (28.6%), 2 гр. – 12 чел. (32.4%), 3 гр. – 12 чел. (44.4%), 4 гр. – 9 чел. (32.1%);

- СРБ: 1 гр. - 31 чел. (88.6%), 2 гр. – 26 чел. (70.3%), 3 гр. – 21 чел. (77.8%), 4 гр. – 17 чел. (60.7%);

- креатинин: 1 гр. – 12 чел. (34.3%), 2 гр. – 8 чел. (21.6%), 3 гр. – 6 чел. (22.2%), 4 гр. – 6 чел. (21.4%).

Нормализация показателей АСТ, АЛТ, билирубина ко 2-му месяцу лечения во 2-й и 4-й группах увеличивалась до 48%, отрицательной динамики по всем показателям в этих группах было меньше.

Уровень СРБ был повышен у пациентов с распространенными формами туберкулеза и яркой клинической картиной, к 6-му месяцу лечения СРБ приходил в норму на 46/52% быстрее с использованием глутамил-цистеинил-глицин динатрия при ЛЧ/ЛУ соответственно.

Проводимое исследование уровня общего белка и мочевины явилось статистически незначимым.

Самыми важными в оценке эффективности применения глутамил-цистеинил-глицин динатрия являются показатели прекращения бактериовыделения и закрытие полостей распада. В группе ЛЧ к концу 2-го месяца абациллировано только 32%, в группе ЛЧ+Glu 62%, в группе ЛУ 22%, в группе ЛУ+Glu 28%. Через 3 месяца лечения абациллировано: 1 гр. - 49%, 2 гр. - 76%, 3 гр. - 22%, 4 гр. - 36%. Через 4 месяца лечения абациллировано: 1 гр. - 58%, 2 гр. - 81%, 3 гр. - 41%, 4 гр. - 65%. Через 6 месяцев лечения абациллировано: 1 гр. - 89%, 2 гр. - 92%, 3 гр. - 76%, 4 гр. - 87% (рис. 2).

Рис. 2. Абациллирование

Закрытие полостей распада во всех группах проходило медленнее, чем абациллирование, поэтому оценка этого критерия проводилась до 10 месяцев лечения. В результате закрытие полостей распада в группе больных, получавших в схеме лечения глутамил-цистеинил-глицин динатрия, достигнуто в 75/71% случаев с ЛЧ/ЛУ соответственно, а среди пациентов без него 49/48% случаев с ЛЧ/ЛУ соответственно. При этом более значим этот показатель оказался в группе ЛЧ+Glu: через 4 месяца лечения закрытие полостей распада отмечалось на 35% больше, чем в контрольной группе, в то время как аналогичный показатель в группе ЛУ/ЛУ+Glu оказался статистически незначимым на данном этапе оценки результатов. Но в целом за весь период наблюдения (10 месяцев) глутамил-цистеинил-глицин динатрия доказал свою эффективность независимо от наличия лекарственной устойчивости возбудителя (рис. 3).

Рис. 3. Закрытие полостей распада

В ходе проведенного анализа ни в одном из случаев применения препарата глутамил-цистеинил-глицин динатрия не отмечено его непереносимости, все пациенты получили его по назначенной схеме.

Статистически значимо улучшаются показатели клинического состояния пациентов. Исчезновение потливости к концу 1-го месяца лечения отмечено быстрее на 30/14% с применением глутамил-цистеинил-глицин динатрия в группах ЛЧ/ЛУ соответственно; ускорилось купирование слабости на 41/26%; нормализация температуры тела происходила быстрее на 35/23%; к 3-му месяцу лечения кашель купирован на 26/22% быстрее, одышка купирована на 28/18% быстрее. Сокращаются сроки нормализации показателей периферической крови. Восстановление уровня гемоглобина быстрее на 17/7%. Нормализация СОЭ быстрее на 26/52%. Нормализация лейкоцитарной формулы также выше до 40% к 6 месяцам лечения. Нормализация показателей АСТ, АЛТ, билирубина ко 2-му месяцу лечения увеличивалась до 48%, отрицательной динамики по всем показателям в этих группах было меньше. Уровень СРБ к 6-му месяцу лечения приходил в норму на 46/52% быстрее с использованием глутамил-цистеинил-глицин динатрия при ЛЧ/ЛУ соответственно. В целом увеличивается % и сроки негативации мокроты, и к 6-му месяцу наблюдения достигают показателей 92% у ЛЧ и 87% у ЛУ пациентов. Сроки закрытия полостей распада сокращаются, через 4 месяца на 35% больше в группе ЛЧ и в целом за период наблюдения до 10 месяцев составляют 75% у пациентов с ЛЧ и 71% у пациентов с ЛУ туберкулезом.

Заключение

Проведенное исследование доказало эффективность включения в комплексное лечение больных туберкулезом легких адъюванта ХТ глутамил-цистеинил-глицина динатрия не только для больных с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя, но и для резистентных форм туберкулеза легких.