Язвенная болезнь и хронические гастродуодениты представляют серьезную проблему клинической медицины в связи с высоким уровнем распространенности, омоложением патологии, рецидивирующим течением, а также возможностью формирования осложнений и нарушением качества жизни больных [1, 2, 3]. Тождественность клинических проявлений, секреторной функции желудка, общность инфекционных агентов, а также аналогичные моторные нарушения гастродуоденальной зоны дали основание рассматривать больных с эрозивным гастродуоденитом (ЭГД) как угрожаемых по реализации язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) и язвенной болезни желудка. В то же время, согласно современным медицинским обзорам, при всей несомненной общности патогенетических механизмов девиация в реализации ЯБДПК или ЭГД во многом продиктована генетически предопределенными особенностями реагирования на этиологические факторы стенкой желудка и двенадцатиперстной кишки [4, 5, 6]. Среди них наиболее актуальным представляется изучение генов цитокинов, в частности интерлейкина 1β, являющихся активными участниками воспалительного процесса и предопределяющих его исход [7, 8]. В настоящее время эффективные методики оценки риска развития язвенной болезни при реализации поражения гастроинтестинальной зоны у ребенка врачом-педиатром и врачом-гастроэнтерологом отсутствуют, но имеют место для взрослой популяции больных [9, 10]. Вместе с тем, наличие простого информативного алгоритма, основанного на достоверных клинических, иммунологических и генетических маркерах, будет способствовать повышению качества лечения больных, совершенствованию методов диспансерного учета и персонифицированной тактики ведения детей группы высокого риска как на амбулаторном, так и на госпитальном этапах оказания медицинской помощи.
Цель исследования: создать математическую модель индивидуального прогноза риска формирования ЯБДПК у детей на основании выявленных фенотипических, иммунологических и молекулярно-генетических предикторов.
Материалы и методы исследования. Для решения поставленной задачи проведено комплексное обследование 100 пациентов (основная группа) с установленными диагнозами ЯБДПК и ХЭГД в возрасте от 3 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней. Дети проходили обследование и лечение на базе ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница № 2» в отделении педиатрии, а далее, после реформирования медицинского учреждения – в условиях гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой г.Астрахани.
Согласно дизайну исследования, пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы. Первую составили дети в возрасте от 3 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней (M+m = 13,78±0,31 года) с диагнозом: ЯБДПК (n=46). В данную группу вошли пациенты как с впервые выявленной язвенной болезнью, так и с рецидивирующим течением ЯБДПК.
Вторая группа представлена детьми в возрасте с 3 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней (M+m = 10,89±0,49 года) с диагнозом «эрозивный гастродуоденит» (n=54).
В каждой подгруппе проводился катамнестический анализ с глубиной поиска 3 года.
Контрольная группа для проведения дополнительного биохимического исследования уровня интерлейкинов (ИЛ) (определения уровня ИЛ-1β, ИЛ-8 в сыворотке крови) и генетического типирования была представлена 100 здоровыми детьми, сопоставимыми по возрасту (M±m=11,43±0,34 года) и полу с основной группой.
Все пациенты при поступлении в стационар в стадии обострения и после стационарного лечения выписывались для амбулаторной терапии в стадии неполной ремиссии.
Объем обследования и диагностики ХЭГД и ЯБДПК устанавливались в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Генотипирование полиморфных маркеров генов цитокинов ИЛ-1β (С(+3953)Т, С(-511)Т) и VNTR полиморфизма гена ИЛ-1RN производилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и полиморфизмa длин рeстрикциoнных фрагментов – анализа (ПДРФ). Биологическим материалом для исследований служили образцы цельной периферической крови.
Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ STATISTIKA 10.0 SPSS 16.0.
Для уточнения выявленных фенотипических, иммунологических и молекулярно-генетических предикторов риска развития ЯБДПК разработана математическая модель с помощью многофакторного логистического регресса.
Результаты исследования и их обсуждение
Предпринята попытка создания прогностической модели развития ЯБДПК у детей. Для создания модели нами оценивался целый ряд клинико-анамнестических (скомпрометированная наследственность, возраст пациентов, гендерная принадлежность, особенности клинической картины с определением выраженности и характеристиками болевого, диспепсического и интоксикационного синдромов) и лабораторно-инструментальных (общий и биохимический анализ крови с определением профиля печеночных проб, определение Helicobacter pylori) показателей. В качестве дополнительных иммунологических показателей определяли уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и секрете желудка – ИЛ-1β и ИЛ-8. Проведена оценка влияния ряда биаллельных полиморфизмов на возможность прогнозирования ЯБДПК у детей путем включения показателей в математическую модель.
Для создания математической модели с максимальной точностью предсказания риска формирования ЯБДПК у детей использована программа логистической регрессии. В качестве независимых переменных рассматривались факторы, являющиеся возможными предикторами развития заболевания. На их основе в последующем была создана математическая модель. Авторы статьи рассматривали два варианта исхода развития событий в предложенном алгоритме, а именно: вариант 1 – ЯБДПК диагностирована; вариант 2 – ЯБДПК не диагностирована.
На первом шаге для включения в математическую модель рассматривались признаки с доказанной статистической значимостью при ранее проведенном анализе клинических, лабораторных, инструментальных и генетических методов исследования.
Признаки, вошедшие в математическую модель, и соответствующие им коэффициенты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Признаки-предикторы, включенные в модель прогноза вероятности развития ЯБДПК
|
Наименование признаков |
Коэффициент |
Значение «р» |
Показатель О.Ш. (Д.И.)
|
|
Клинические признаки |
|||
|
Болевой синдром 1. Типичный 2. Атипичный |
–0,606 |
0,142 |
1,833 (0,816–4,118)
|
|
Диспепсический синдром (да – 1, нет – 2) |
0,330 |
0,425 |
1,391 (0,618–3,133)
|
|
Астеноневротический синдром (да – 1, нет – 2) |
–1,658 |
0,006 |
0,190 (0,059–0,615) |
|
Возраст |
–0,347 |
0,000 |
0,707 (0,592–0,844) |
|
Пол (м – 1, ж – 2) |
0,972 |
0,019 |
0,378 (0,168–0,850) |
|
Наследственность: 1 – не отягощена, 2 – отягощена |
–0, 236 |
0,582 |
0,789 (0,340–1,833) |
|
Лабораторные признаки |
|||
|
Общий белок |
–0,078 |
0,021 |
0,925 (0,866–0,989) |
|
Щелочная фосфотаза |
0,001 |
0,480 |
1,001 (0,999–1,003) |
|
Альфа-амилаза крови |
–0,007 |
0,121 |
1,007 (0,998–1,016) |
|
Аланинаминотрансфераза |
–0,026 |
0,199 |
0,975 (0,937–1,014) |
|
Функционально-диагностические признаки |
|||
|
УЗИ: 1 – есть изменения 2 – нет изменений |
–1,838 |
0,021 |
6,286 (1,327–29,779) |
|
Helicobacter pylori |
–0,298 |
0,459 |
0,742 (0,337–1,636) |
|
рH-метрия желудочного секрета |
0,456 |
0,231 |
4,578 (3,479–8,893) |
|
Иммунологические признаки |
|||
|
Сывороточный ИЛ-1β |
–0,188 |
0,000 |
0,828 (0,771–0,890) |
|
Секреторный ИЛ-1β |
–0,315 |
0,000 |
0,730 (0,643–0,828) |
|
Сывороточный ИЛ-8 |
–0,016 |
0,697 |
0,984 (0,910–1,065) |
|
Генетические полиморфизмы |
|||
|
IL 1β С3953Т |
–0,626 |
0,025 |
1,870 (1,082–3,232) |
|
IL-1β С-511Т 1-СС |
–0,628 |
0,048 |
0,534 (0,286–0,995) |
|
IL1RN VNTR |
–0,415 |
0,216 |
0,660 (0,342–1,275) |
Модель для прогнозирования персонифицированного риска развития ЯБДПК у детей была создана за счет комплексной оценки гомозиготного биаллельного генотипа полиморфизма С-3953Т по мутантному аллелю, гетерозиготному генотипу C-511T гена ИЛ-1β, пола и возраста пациента.
Таблица 2
Проверка значимости коэффициентов алгоритма
|
|
B |
S.E. |
Wald |
df |
Sig. |
Exp(B) |
95,0% C.I.for EXP(B) |
||
|
Lower |
Upper |
||||||||
|
IL-1β С 3953Т |
–1,520 |
0,491 |
9,597 |
1 |
0,002 |
0,219 |
0,084 |
0,572 |
|
|
IL-1β С-511Т |
0,634 |
0,353 |
3,561 |
1 |
0,043 |
1,884 |
0,943 |
3,764 |
|
|
Пол |
–1,793 |
0,584 |
9,440 |
1 |
0,002 |
0,166 |
0,053 |
0,522 |
|
|
Возраст |
–0,544 |
0,132 |
17,007 |
1 |
0,000 |
0,580 |
0,448 |
0,752 |
|
|
Constant |
10,574 |
2,713 |
15,192 |
1 |
0,000 |
3,909E4 |
|
|
|
Математическая модель рассчитывается по формуле: Р = 1/1+е-z,
где: р – вероятность развития ЯБДПК в долях единицы; e – число Эйлера – константа (основание натурального логарифма), равное 2,72; z = 10,574 + В х (–0,544) +П511 х (–1,520) + П3953 х 0,634+ П х (–1,793) где: 10,574 – константа; –0,544 – коэффициент первой переменной; В – возраст пациентов в годах; –1,520 – коэффициент второй переменной, П511 – полиморфизм C-511T гена ИЛ-1β; 0,634 – коэффициент третьей переменной; П3953 – полиморфизм С-3953Т гена ИЛ-1β; –0,544 – коэффициент четвертой переменной; П – пол.
Была установлена «точка разделения» (cut off) порогового значения возраста с помощью ROC-анализа для прогноза развития ЯБДПК у детей с поражениями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Пороговое значение возраста составило 9,5 года. При построении графика, позволяющего оценить качество бинарной классификации, площадь под кривой составила 0,729±0,049 [0,633–0,826] (р=0,001). Чувствительность для данного порогового значения – 66,7%, специфичность – 95,7%.
Данное уравнение логит-регрессии было отобрано из десятка других, так как имело наиболее высокую точность предсказания. Оценка его значимости производилась с использованием Omnibus Test (χ2=47,336, df=4; р<0,001).
В классификационной таблице приведены данные наблюдения за пациентами с оценкой реализации ЯБДПК (1 – ЯБДПК развилась, 2 – ЯБДПК не развилась) (табл. 2).
Согласно данным, приведенным в таблице 3, реализация ЯБДПК (истинно положительные результаты) состоялась у 36 больных, что составило 78,3%, ложноотрицательные результаты, а именно отсутствие прогноза при наличии заболевания, были зафиксированы у 10 детей (22,7%), ложноположительные (прогнозировалась ЯБДПК, но не состоялась) – у 10 детей (18,5%) и истинно отрицательные результаты – у 44 пациентов, что составило 81,5%. Иными словами, правильно было распознано 80 случаев, что составило 80,0%.
Таблица 3
Классификационная таблица
|
|
Результат наблюдения n=100 |
Прогноз |
|||
|
|
(1 – ЯБДПК, 2 – ЭГД) |
% правильных прогнозов |
|||
|
|
1 |
2 |
|||
|
|
|
1 ЯБДПК n=46 |
36 (78,3%) |
10 (22,7%) |
78,3 |
|
2 ХГД n=54 |
10 (18,5%) |
44 (81,5%) |
81,5 |
||
|
Суммарный процентный показатель |
|
|
80,0 |
||
Таким образом, диагностическая чувствительность данного алгоритма составила 78,3%, специфичность – 81,4%, эффективность – 80,0%. Проверка значимости коэффициентов проводилась при помощи статистики Вальда.
Порог отсечения был принят равным 0,5. При получении вероятности p>=0,5 ребенок был отнесен в группу риска по реализации ЯБДПК с высоким риском, при р<0,5 – прогноз риска развития заболевания рассматривался как «низкий». Оценка качества разработанной модели проводилась при помощи ROC-анализа, с расчетом площади под ROC-кривой. Для разработанного алгоритма площадь под кривой составила 0,799±0,17 (95% ДИ 0,707; 0,03), что указывало на хорошее качество разработанного алгоритма.
Включение иных показателей, таких как контаминация H. pylori, характер клинического течения, частота встречаемости коморбидной патологии, иные генетические предикторы, не увеличивало прогностическую значимость, а в некоторых случаях снижало ее, и было признано нецелесообразным.
Модель, разработанная в ходе исследования, основана на генетических показателях иммунного реагирования, являющихся предопределяющими в реализации ЯБДПК. Предложенные ранее модели также имели хорошие прогностические показатели, однако основывались на вариабельности сывороточной концентрации sIgA в коллаборации с концентрацией PG-II [9], величине содержания пептидов в секрете желудка [10], что требует проведения инвазивных диагностических методик, и больше применимы во взрослой когорте пациентов. Созданная авторами статьи модель основывается на генетических предикторах, для определения которых необходим только забор венозной крови.
Заключение. Разработанная математическая модель характеризуется хорошей специфичностью и чувствительностью, что позволяет рассматривать ее в качестве эффективного инструмента для прогнозирования риска развития ЯБДПК у детей при гастроинтестинальной патологии. Использование данной математической модели как на поликлиническом, так и на стационарном уровне будет, с одной стороны, способствовать своевременному проведению лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с целью предупреждения развития ЯБДПК, с другой – позволит своевременно модифицировать тактику диспансерного наблюдения за больным. На наш взгляд, эти мероприятия дадут возможность повысить качество жизни пациентов, а также снизить заболеваемость данной нозологической формой.