Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Язвенная болезнь и хронические гастродуодениты представляют серьезную проблему клинической медицины в связи с высоким уровнем распространенности, омоложением патологии, рецидивирующим течением, а также возможностью формирования осложнений и нарушением качества жизни больных [1, 2, 3]. Тождественность клинических проявлений, секреторной функции желудка, общность инфекционных агентов, а также аналогичные моторные нарушения гастродуоденальной зоны дали основание рассматривать больных с эрозивным гастродуоденитом (ЭГД) как угрожаемых по реализации язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) и язвенной болезни желудка. В то же время, согласно современным медицинским обзорам, при всей несомненной общности патогенетических механизмов девиация в реализации ЯБДПК или ЭГД во многом продиктована генетически предопределенными особенностями реагирования на этиологические факторы стенкой желудка и двенадцатиперстной кишки [4, 5, 6]. Среди них наиболее актуальным представляется изучение генов цитокинов, в частности интерлейкина 1β, являющихся активными участниками воспалительного процесса и предопределяющих его исход [7, 8]. В настоящее время эффективные методики оценки риска развития язвенной болезни при реализации поражения гастроинтестинальной зоны у ребенка врачом-педиатром и врачом-гастроэнтерологом отсутствуют, но имеют место для взрослой популяции больных [9, 10]. Вместе с тем, наличие простого информативного алгоритма, основанного на достоверных клинических, иммунологических и генетических маркерах, будет способствовать повышению качества лечения больных, совершенствованию методов диспансерного учета и персонифицированной тактики ведения детей группы высокого риска как на амбулаторном, так и на госпитальном этапах оказания медицинской помощи.

Цель исследования: создать математическую модель индивидуального прогноза риска формирования ЯБДПК у детей на основании выявленных фенотипических, иммунологических и молекулярно-генетических предикторов.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленной задачи проведено комплексное обследование 100 пациентов (основная группа) с установленными диагнозами ЯБДПК и ХЭГД в возрасте от 3 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней. Дети проходили обследование и лечение на базе ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница № 2» в отделении педиатрии, а далее, после реформирования медицинского учреждения – в условиях гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой г.Астрахани.

Согласно дизайну исследования, пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы. Первую составили дети в возрасте от 3 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней (M+m = 13,78±0,31 года) с диагнозом: ЯБДПК (n=46). В данную группу вошли пациенты как с впервые выявленной язвенной болезнью, так и с рецидивирующим течением ЯБДПК.

Вторая группа представлена детьми в возрасте с 3 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней (M+m = 10,89±0,49 года) с диагнозом «эрозивный гастродуоденит» (n=54).

В каждой подгруппе проводился катамнестический анализ с глубиной поиска 3 года.

Контрольная группа для проведения дополнительного биохимического исследования уровня интерлейкинов (ИЛ) (определения уровня ИЛ-1β, ИЛ-8 в сыворотке крови) и генетического типирования была представлена 100 здоровыми детьми, сопоставимыми по возрасту (M±m=11,43±0,34 года) и полу с основной группой.

Все пациенты при поступлении в стационар в стадии обострения и после стационарного лечения выписывались для амбулаторной терапии в стадии неполной ремиссии.

Объем обследования и диагностики ХЭГД и ЯБДПК устанавливались в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Генотипирование полиморфных маркеров генов цитокинов ИЛ-1β (С(+3953)Т, С(-511)Т) и VNTR полиморфизма гена ИЛ-1RN производилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и полиморфизмa длин рeстрикциoнных фрагментов – анализа (ПДРФ). Биологическим материалом для исследований служили образцы цельной периферической крови.

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ STATISTIKA 10.0 SPSS 16.0.

Для уточнения выявленных фенотипических, иммунологических и молекулярно-генетических предикторов риска развития ЯБДПК разработана математическая модель с помощью многофакторного логистического регресса.

Результаты исследования и их обсуждение

Предпринята попытка создания прогностической модели развития ЯБДПК у детей. Для создания модели нами оценивался целый ряд клинико-анамнестических (скомпрометированная наследственность, возраст пациентов, гендерная принадлежность, особенности клинической картины с определением выраженности и характеристиками болевого, диспепсического и интоксикационного синдромов) и лабораторно-инструментальных (общий и биохимический анализ крови с определением профиля печеночных проб, определение Helicobacter pylori) показателей. В качестве дополнительных иммунологических показателей определяли уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и секрете желудка – ИЛ-1β и ИЛ-8. Проведена оценка влияния ряда биаллельных полиморфизмов на возможность прогнозирования ЯБДПК у детей путем включения показателей в математическую модель.

Для создания математической модели с максимальной точностью предсказания риска формирования ЯБДПК у детей использована программа логистической регрессии. В качестве независимых переменных рассматривались факторы, являющиеся возможными предикторами развития заболевания. На их основе в последующем была создана математическая модель. Авторы статьи рассматривали два варианта исхода развития событий в предложенном алгоритме, а именно: вариант 1 – ЯБДПК диагностирована; вариант 2 – ЯБДПК не диагностирована.

На первом шаге для включения в математическую модель рассматривались признаки с доказанной статистической значимостью при ранее проведенном анализе клинических, лабораторных, инструментальных и генетических методов исследования.

Признаки, вошедшие в математическую модель, и соответствующие им коэффициенты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Признаки-предикторы, включенные в модель прогноза вероятности развития ЯБДПК

Модель для прогнозирования персонифицированного риска развития ЯБДПК у детей была создана за счет комплексной оценки гомозиготного биаллельного генотипа полиморфизма С-3953Т по мутантному аллелю, гетерозиготному генотипу C-511T гена ИЛ-1β, пола и возраста пациента.

Таблица 2

Проверка значимости коэффициентов алгоритма

Математическая модель рассчитывается по формуле: Р = 1/1+е-z,

где: р – вероятность развития ЯБДПК в долях единицы; e – число Эйлера – константа (основание натурального логарифма), равное 2,72; z = 10,574 + В х (–0,544) +П511 х (–1,520) + П3953 х 0,634+ П х (–1,793) где: 10,574 – константа; –0,544 – коэффициент первой переменной; В – возраст пациентов в годах; –1,520 – коэффициент второй переменной, П511 – полиморфизм C-511T гена ИЛ-1β; 0,634 – коэффициент третьей переменной; П3953 – полиморфизм С-3953Т гена ИЛ-1β; –0,544 – коэффициент четвертой переменной; П – пол.

Была установлена «точка разделения» (cut off) порогового значения возраста с помощью ROC-анализа для прогноза развития ЯБДПК у детей с поражениями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Пороговое значение возраста составило 9,5 года. При построении графика, позволяющего оценить качество бинарной классификации, площадь под кривой составила 0,729±0,049 [0,633–0,826] (р=0,001). Чувствительность для данного порогового значения – 66,7%, специфичность – 95,7%.

Данное уравнение логит-регрессии было отобрано из десятка других, так как имело наиболее высокую точность предсказания. Оценка его значимости производилась с использованием Omnibus Test (χ2=47,336, df=4; р<0,001).

В классификационной таблице приведены данные наблюдения за пациентами с оценкой реализации ЯБДПК (1 – ЯБДПК развилась, 2 – ЯБДПК не развилась) (табл. 2).

Согласно данным, приведенным в таблице 3, реализация ЯБДПК (истинно положительные результаты) состоялась у 36 больных, что составило 78,3%, ложноотрицательные результаты, а именно отсутствие прогноза при наличии заболевания, были зафиксированы у 10 детей (22,7%), ложноположительные (прогнозировалась ЯБДПК, но не состоялась) – у 10 детей (18,5%) и истинно отрицательные результаты – у 44 пациентов, что составило 81,5%. Иными словами, правильно было распознано 80 случаев, что составило 80,0%.

Таблица 3

Классификационная таблица

Таким образом, диагностическая чувствительность данного алгоритма составила 78,3%, специфичность – 81,4%, эффективность – 80,0%. Проверка значимости коэффициентов проводилась при помощи статистики Вальда.

Порог отсечения был принят равным 0,5. При получении вероятности p>=0,5 ребенок был отнесен в группу риска по реализации ЯБДПК с высоким риском, при р<0,5 – прогноз риска развития заболевания рассматривался как «низкий». Оценка качества разработанной модели проводилась при помощи ROC-анализа, с расчетом площади под ROC-кривой. Для разработанного алгоритма площадь под кривой составила 0,799±0,17 (95% ДИ 0,707; 0,03), что указывало на хорошее качество разработанного алгоритма.

Включение иных показателей, таких как контаминация H. pylori, характер клинического течения, частота встречаемости коморбидной патологии, иные генетические предикторы, не увеличивало прогностическую значимость, а в некоторых случаях снижало ее, и было признано нецелесообразным.

Модель, разработанная в ходе исследования, основана на генетических показателях иммунного реагирования, являющихся предопределяющими в реализации ЯБДПК. Предложенные ранее модели также имели хорошие прогностические показатели, однако основывались на вариабельности сывороточной концентрации sIgA в коллаборации с концентрацией PG-II [9], величине содержания пептидов в секрете желудка [10], что требует проведения инвазивных диагностических методик, и больше применимы во взрослой когорте пациентов. Созданная авторами статьи модель основывается на генетических предикторах, для определения которых необходим только забор венозной крови.

Заключение. Разработанная математическая модель характеризуется хорошей специфичностью и чувствительностью, что позволяет рассматривать ее в качестве эффективного инструмента для прогнозирования риска развития ЯБДПК у детей при гастроинтестинальной патологии. Использование данной математической модели как на поликлиническом, так и на стационарном уровне будет, с одной стороны, способствовать своевременному проведению лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с целью предупреждения развития ЯБДПК, с другой – позволит своевременно модифицировать тактику диспансерного наблюдения за больным. На наш взгляд, эти мероприятия дадут возможность повысить качество жизни пациентов, а также снизить заболеваемость данной нозологической формой.