Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) за короткое время приобрела статус пандемии, дестабилизируя практически все сферы деятельности человечества. COVID-19 может вызвать у человека целый ряд заболеваний – от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома. Пациенты, заразившиеся вирусом SARS-CoV-2, в 30% случаев переносят заболевание с осложнениями, при этом летальность у таких пациентов в стационарных условиях может составлять 10% и более, коррелируя с увеличением возраста и коморбидности больных [1]. Несмотря на частое негативное действие SARS-CoV-2 на легочную ткань, данный вирус способен проникать в клетки практически любых тканей человека и повреждать их [2]. После перенесенных тяжелых пневмоний, ассоциированных с COVID-19, возникают такие осложнения, как дыхательная недостаточность, тромботические процессы, нарушения со стороны нервной системы, сердечно-сосудистой системы и др. [3]. Патофизиологические механизмы нарушения коагулогемостаза у таких пациентов связаны с первичным повреждением эндотелия сосудов и воспалением, что приводит к формированию микроангиопатий, локальных микротромбозов и микроциркуляторных нарушений [4]. Кроме того, высокая частота обращений пациентов за лечением последствий перенесенного COVID-19 объясняется широким спектром возникающих после заболевания нарушений, которые могут быть связаны с остаточным воспалением во время фазы выздоровления человека [5]. Известно, что SARS-CoV-2 усиливает воспалительный ответ через систему Toll-подобных рецепторов, активацию Т-лимфоцитов и тканевых макрофагов, тем самым поддерживая вялотекущий воспалительный процесс за счет избыточной генерации активных форм кислорода, перекисного окисления липидов и массивного высвобождения провоспалительных факторов [4]. При этом у многих пациентов данные патогенетические механизмы, формирующиеся на фоне заболевания и сохраняющиеся после него, могут перетекать в постковидный синдром [5].
Таким образом, пациенты, перенесшие среднетяжелую и тяжелую формы COVID-19, нуждаются в обязательной медицинской реабилитации, что позволяет своевременно восстанавливать функции поврежденных органов и систем [1]. В последнее время появляются новые работы по изучению возможностей применения нормобарической интервальной гипокси-гиперокситерапии у больных, перенесших COVID-19 [6]. Однако имеющихся убедительных научных данных об эффективности медицинской реабилитации данных пациентов с применением процедур нормобарической интервальной гипокси-гиперокситерапии недостаточно. Соответственно, разработка и совершенствование программ реабилитации пациентов, перенесших COVID-19, с применением интервальной гипокси-гиперокситерапии, а также оценка их эффективности на принципах доказательной медицины являются актуальным направлением исследовательской деятельности в медицинском сообществе.
Цель исследования – изучить влияние программы медицинской реабилитации, оптимизированной процедурами нормобарической интервальной гипокси-гиперокситерапии, на состояние микроциркуляции и активность воспаления у пациентов после перенесенной пневмонии, ассоциированной с COVID-19.
Материалы и методы исследования. На проведение данного исследования авторами было получено заключение этического комитета. В проспективном открытом рандомизированном контролируемом исследовании приняли участие 60 пациентов с диагнозом перенесенной пневмонии, ассоциированной с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), наличием функциональных нарушений по шкале реабилитационной маршрутизации (ШРМ) от 2 до 3 баллов и не имеющих противопоказаний к процедурам, включенным в проводимые им программы медицинской реабилитации. Пациенты поступали по направлению из поликлиник краевых бюджетных учреждений здравоохранения с пакетом необходимых документов в ООО «Клинический лечебно-реабилитационный центр “Территория здоровья”» (г. Барнаул) для прохождения 10-дневного курса медицинской реабилитации в условиях дневного стационара (III этап). Все пациенты, принявшие участие в исследовании, подписывали информированное добровольное согласие, а также были проинформированы о его цели, методологии, вариантах медицинской помощи, прогнозируемых результатах медицинской реабилитации и др.
Средний возраст пациентов составлял 62,46±9,35 года. Пациенты методом конвертов были распределены на 2 равнозначные группы. В контрольную группу входили 30 пациентов, проходивших стандартную программу реабилитации, включающую ежедневные: занятия лечебной физкультурой; процедуры галотерапии; занятия гидрокинезотерапией в бассейне; процедуры селективной цветотерапии некогерентным поляризованным светом и занятия по психоэмоциональной разгрузке с применением методики трансово-медитативной саморегуляции. В группу сравнения входили 30 пациентов, получавших процедуры базисной программы реабилитации и дополнительно ежедневные процедуры интервальной гипокси-гиперокситерапии на аппарате «ReOxy» (РУ № РЗН 2014/1486 от 30.04.2019 г.), который генерирует лечебные гипоксические (10–15% кислорода) и гипероксические (до 40% кислорода) газовые смеси. Гипоксическая нагрузка, вводимая аппаратом, дозировалась индивидуально на основании результатов предварительного теста, проводимого в начале работы с пациентом. Во время процедуры аппарат автоматически регулировал переключение газовой смеси в зависимости от изменений насыщения крови кислородом и частоты сердечных сокращений в ответ на гипоксическое или гипероксическое воздействие с автоматической коррекцией его параметров (длительность гипоксии и реоксигенации).
Оценка микроциркуляции в органах дыхания проводилась у пациентов в динамике методом лазерной допплеровской флоуметрии с определением величины перфузии крови (М), средних колебаний перфузии (σ) и коэффициента вариации (Кv) микрокровотока на аппарате «ЛАКК-ОП» (РУ № ФСР 2010/07442) через измерение данных параметров с поверхности кожи в области грудной клетки. Референсные значения состояния микроциркуляции определялись у пациентов (n=30) аналогичного возраста, не болевших COVID-19 и не имеющих заболеваний в острой фазе: М = 9,72±1,79 п.е.; σ = 1,03±0,34 п.е. и Кv = 10,60±1,81%.
Для определения динамики активности воспаления в организме пациентов проводился забор венозной крови с последующим лабораторным определением концентрации фибриногена (метод определения и оборудование: клоттинговый («ACL TOP 350», «Instrumentation Laboratory», США); референсные значения: 2,00–3,90 г/л) и С-реактивного белка высокочувствительным методом (СРБ) (метод определения и оборудование: иммунотурбидиметрия («Cobas 6000», «Roche Diagnostics», Швейцария); референсные значения: 0,00–1,00 мг/л) – перед началом курса реабилитации и после нее.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся в программных средах «Microsoft Excel 2007» («Microsoft», США) и «Statistica 10» («StatSoft Inc»., США). Проверка нормальности распределения проводилась методом Шапиро–Уилка; так как абсолютное большинство исследуемых показателей соответствовали нормальному распределению признаков, то дальнейший анализ проводился с применением параметрических методов статистики. Полученные отработанные данные были представлены в виде «среднее ± стандартное отклонение» (M ± SD).
Результаты исследования и их обсуждение. Полученные значения параметров микроциркуляции в исследуемых группах до начала реабилитации значимо не различались (р˃0,05), что указывает на их равнозначность. После реабилитации статистически значимые различия М, σ и Кv определялись у больных обеих групп (p<0,001). Так, в группе сравнения после реабилитации отмечалось увеличение М в 2,1 раза (p<0,001), σ – в 4,2 раза (p<0,001) и Кv – в 2 раза (p<0,001). При этом в контрольной группе отмечалось увеличение М в 1,6 раза (p<0,001), σ – в 2,4 раза (p<0,001) и Кv – в 1,5 раза (p<0,001) (табл. 1).
Таблица 1
Состояние микроциркуляции у пациентов после перенесенной пневмонии, ассоциированной с COVID-19, до и после медицинской реабилитации (M±SD)
|
Показатель |
Референсные значения (n=30) |
Измерение до или после реабилитации |
Группа сравнения (n=30) |
Контрольная группа (n=30) |
p2 |
p3 |
|
М, п.е. |
9,72±1,79 |
До |
6,10±1,20 |
6,36±0,85 |
0,318 |
<0,001 |
|
После |
13,08±2,04 |
10,23±1,66 |
||||
|
p1 |
<0,001 |
<0,001 |
||||
|
σ, п.е. |
1,03±0,34 |
До |
0,41±0,15 |
0,44±0,12 |
0,409 |
<0,001 |
|
После |
1,73±0,55 |
1,08±0,37 |
||||
|
p1 |
<0,001 |
<0,001 |
||||
|
Кv, % |
10,60±1,81 |
До |
6,60±1,21 |
6,92±0,87 |
0,244 |
<0,001 |
|
После |
13,22±2,09 |
10,59±1,71 |
||||
|
p1 |
<0,001 |
<0,001 |
Примечания: М – величина средней перфузии крови (п. е.); σ – среднее колебание перфузии (п. е.); Кv – коэффициент вариации (%); п. е. – перфузионные единицы; р1 – статистическая значимость различий показателей до и после реабилитации (парный t-критерий Стьюдента); р2 – между группами до реабилитации (t-критерий Стьюдента); р3 – между группами после реабилитации (t-критерий Стьюдента).
Полученные данные указывали на статистически значимое повышение активности микроциркуляции после проведенной реабилитации в обеих группах пациентов. Важно отметить, что у пациентов обеих групп в результате сравнения исходных значений с данными пациентов, не болевших COVID-19, определялось выраженное нарушение микроциркуляции в органах дыхания, что указывает на грубое угнетение микрокровотока, который эффективно восстанавливался до нормальных значений у пациентов после проведенных программ медицинской реабилитации.
Сравнительный анализ значений М, σ и Кv у пациентов между группами показал, что после реабилитации наилучшие значения активности микроциркуляции определялись в группе сравнения по всем параметрам (p<0,001). Соответственно, пациенты после реабилитации, оптимизированной процедурами интервальной гипокси-гиперокситерапии, имели большую активацию капиллярной перфузии и притока крови к тканям органов дыхания в сравнении с пациентами, прошедшими только базовую реабилитацию.
В результате анализа динамики таких маркеров воспаления, как фибриноген и СРБ, у пациентов после перенесенной пневмонии, ассоциированной с COVID-19, было показано, что исходно в обеих группах пациентов до реабилитации значения маркеров значимо не различались (р˃0,05), так и после реабилитации статистически значимых изменений не было достигнуто (р˃0,05). Важно отметить, что у пациентов обеих групп до и после реабилитации значения концентрации фибриногена были в пределах нормальных значений, что указывает на завершение острой фазы воспаления после заболевания. Кроме того, можно подчеркнуть, что в процессе реабилитации концентрация фибриногена не увеличивалась и даже имела тенденцию к снижению без статистической значимости, а это, в свою очередь, указывает на безопасность проводимых реабилитационных мероприятий (табл. 2).
Таблица 2
Динамика концентрации маркеров воспаления у пациентов после перенесенной пневмонии, ассоциированной с COVID-19, до и после медицинской реабилитации (M±SD)
|
Маркер воспаления |
Референсные значения |
Измерение до или после реабилитации |
Группа сравнения (n=30) |
Контрольная группа (n=30) |
p2 |
p3 |
|
Фибриноген |
2,00–3,90 г/л |
до |
3,28±0,86 |
3,29±0,52 |
0,957 |
0,629 |
|
после |
3,17±0,87 |
3,27±0,74 |
||||
|
p1 |
0,120 |
0,829 |
||||
|
СРБ |
0,00–1,00 мг/л |
до |
4,20±9,31 |
3,58±6,94 |
0,771 |
0,444 |
|
после |
3,05±6,39 |
4,66±9,51 |
||||
|
p1 |
0,070 |
0,335 |
Примечания: СРБ – С-реактивный белок; р1 – статистическая значимость различий показателей до и после реабилитации (парный t-критерий Стьюдента); р2 – между группами до реабилитации (t-критерий Стьюдента); р3 – между группами после реабилитации (t-критерий Стьюдента).
Тем не менее, концентрация СРБ как до, так и после реабилитации была умеренно повышена. Полученные данные указывают на имеющееся у пациентов хроническое воспаление, которое, очевидно, связано с наличием у них сопутствующих хронических неинфекционных заболеваний. Кроме того, умеренное повышение концентрации высокоспецифичного СРБ (от 3,00 до 10,00 мг/л) указывает на наличие высокого риска сосудистых осложнений у практически здоровых лиц и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом после реабилитации концентрация СРБ снижалась в группе сравнения, а в группе контроля, наоборот, увеличивалась, однако выявленные изменения не достигали статистически значимых различий. Соответственно, в результате проведенного исследования было установлено, что у пациентов после перенесенного заболевания отмечаются выраженные нарушения микроциркуляции в органах дыхания, что согласуется с данными различных авторов, изучающих состояние микрокровотока у пациентов после перенесенной пневмонии, ассоциированной с COVID-19 [4]. Также у пациентов определялась умеренная активность воспалительного процесса в организме с формированием высокого риска сосудистых осложнений, что также соответствует представлениям авторов, указывающих на частые сосудистые осложнения при COVID-19 [3].
Таким образом, у пациентов, прошедших курс медицинской реабилитации, отмечались выраженное восстановление активности капиллярного кровотока в тканях органов дыхания до нормальных значений, а также снижение маркеров воспаления, но показатели не достигли статистической значимости в наблюдаемом периоде. На основании этого можно предположить, что немедикаментозные методы реабилитации в меньшей степени влияют на активность воспалительных процессов в организме за короткий курс реабилитации, но значимо увеличивают микроциркуляцию в органах-мишенях. Поэтому медицинская реабилитация проводится пациентам, прежде всего, для восстановления нарушенных функций и возвращения пациента к привычному уровню функционирования в повседневной жизни, который был до заболевания.
Заключение. В результате проведенного исследования у пациентов до реабилитации были выявлены выраженные нарушения микроциркуляции в органах дыхания и наличие умеренной воспалительной активности в организме с формированием высокого риска сосудистых осложнений. При этом проводимая реабилитация в обеих группах пациентов значимо улучшала состояние микроциркуляции, но не вызывала значимого снижения активности хронического воспаления. Учитывая этиопатогенетические механизмы COVID-19, можно заключить, что нормализация капиллярного кровотока у данных пациентов сопровождается улучшением эндотелиальной функции сосудов, оптимизацией трофико-регенераторных, гемостазиологических и воспалительных процессов в сосудистой системе, что имеет важное значение для профилактики и уменьшения рисков возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Важно отметить, что медицинская реабилитация, оптимизированная процедурами нормобарической интервальной гипокси-гиперокситерапии, статистически значимо оказывает большее положительное влияние на микроциркуляцию в тканях органов дыхания в сравнении с пациентами, прошедшими только базовую реабилитацию.
Данная работа выполнена при финансовой поддержке гранта Губернатора Алтайского края в форме субсидий для разработки качественно новых технологий, создания инновационных продуктов и услуг в сферах переработки и производства пищевых продуктов, фармацевтического производства и биотехнологий в соответствии с пунктом 4 статьи 78.1 Бюджетного кодекса Российской Федерации. Название проекта: «Разработка новой биомедицинской технологии восстановления физиологических параметров газообмена, гемостаза и микроциркуляции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19)» (Соглашение №1 от 12.04.2022 г.).