Рассеянный склероз – это хроническое прогрессирующее заболевание ЦНС, которое характеризуется аутоиммунным воспалительным процессом и нейродегенеративным поражением головного мозга [1, 2]. В основе заболевания лежит повреждение миелиновой оболочки аксонов нервных клеток активированной иммунной системой. Это приводит к нарушению проводимости и развитию различной неврологической симптоматики. Известно, что свидетельством нейродегенерации, выходящей за пределы очагов воспаления, является первичный нейродегенеративный компонент рассеянного склероза, за которым может следовать вторичный воспалительный процесс [1, 3]. Поэтому в центре внимания при диагностике и динамическом контроле при рассеянном склерозе находятся очаги и их характеристики (количество, размеры, локализация), определение которых является важным этапом для прогнозирования и оценки лечения [1]. Совсем недавно исследования рассеянного склероза были сосредоточены на аномалиях головного мозга и потере объема мозга не только в качестве предикторов, но и в результате клинических испытаний, оценивающих эффективность лечения [1]. Контроль эффективности лечения и прогнозирование течения заболевания прогрессирующих форм РС основаны на определении торможения прогрессирования заболевания, оцениваемого обычно на основании лишь полуколичественных клинических и стандартных нейровизуализационных показателей, в частности традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые, тем не менее, не позволяют количественно и достоверно оценить скорость нейродегенерации.
Несмотря на то что морфологические проявления заболевания представлены поражением преимущественно белого вещества головного мозга, существуют весомые доказательства, подтверждающие существование и клиническую значимость снижения объема кортикального и субкортикального серого вещества головного мозга при всех типах РС. Клиническая значимость повреждения серого вещества подтверждается клиническими характеристиками РС [4]. При этом существует непосредственная взаимосвязь между повреждением серого вещества и инвалидизацией, а также развитием когнитивной дисфункции. Информация о состоянии вещества головного мозга играет одну из ведущих ролей в прогнозировании прогрессирования заболевания. Это требует разработки количественных биомаркеров на основе высокотехнологичных методов нейровизуализации, в частности МР-морфометрии.
Магнитно-резонансная (МР) морфометрия – это методика нейровизуализации, которая помогает исследовать изменения морфологической картины головного мозга, а именно позволяет точно и количественно оценить объемы всех структур головного мозга, толщину коры и ряд других количественных характеристик. При МР-морфометрии используется импульсные последовательности 3D T1-ВИ (MPRAGE) и FLAIR [5]. После получения так называемых сырых данных выполняется их обработка с применением специализированного программного обеспечения, которая включает в себя несколько этапов. Основными из них являются: сегментация мозга на серое вещество, белое вещество и спинномозговую жидкость, преобразование сегментированных изображений в стандартизированное пространство, сглаживание, нормализация и определение количественных показателей [6].
Таким образом, в аспекте необходимости комплексного целенаправленного обследования головного мозга у пациентов с РС особое значение приобретает изучение морфологических изменений структур головного мозга, лежащих в основе когнитивных нарушений. Предполагается, что это даст возможность разработать технологию выявления морфофункциональных маркеров, позволит получить информацию о состоянии вещества головного мозга, что в дальнейшем даст возможность спрогнозировать прогрессирование заболевания.
Цель исследования – оценка возможностей диагностической методики нейровизуализации у пациентов с рассеянным склерозом (прогрессирующий тип течения) с проведением и анализом исследований морфометрических параметров головного мозга на основе данных МР-морфометрии.
Материалы и методы исследования
В рамках исследования был отобран 21 пациент с рассеянным склерозом (прогрессирующий тип течения) (17 женщин, 4 мужчин). Средний возраст группы пациентов составил 36,3 года. Средняя длительность заболевания данной группы пациентов составила 11 лет.
Для оценки состояния головного мозга пациентам выполнялось клинико-неврологическое обследование до проведения МРТ. Объективное неврологическое обследование осуществляли по классической методике, принятой в неврологии. Помимо объективной оценки неврологического статуса, оно включало в себя оценку по шкале EDSS (расширенная шкала оценки инвалидизации – Expanded Disability Status Scale), определение индекса прогрессирования РС (EDSS/длительность РС), также были оценены активность РС и степень прогрессирования заболевания.
Критериями включения являлись клинически, лабораторно и инструментально подтвержденный диагноз рассеянного склероза с прогрессирующим типом течения; возраст пациентов старше 18 лет.
Критериями исключения являлись инсульт, объемные патологические новообразования головного мозга, хронические заболевания в стадии декомпенсации, черепно-мозговая травма (острая и в анамнезе), нейросенсорная тугоухость, онкогематологические, психиатрические заболевания.
Для статистической обработки данных применялось программное обеспечение IBM Statistics V-22.0. Для оценки количественных показателей для непараметрических данных применялись: критерий Манна–Уитни, критерий Вилкоксона, методика Пирсона с поправкой Йеитса, а также был использован коэффициент корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при р<0,001.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ. Участникам исследования была предоставлена исчерпывающая информация о цели, характере, ходе и объеме обследования. Участники исследования подписывали добровольное информированное согласие (в письменной форме).
Исследование для всех пациентов выполнялось по следующему протоколу: структурная МРТ, которая включала Т1-ВИ, Т2-ВИ, FLAIR – в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной плоскости – с целью исключить патологические новообразования головного мозга, а также другие патологические изменения (исключение – очаги демиелинизации, табл. 1) [7]. Была использована импульсная последовательность градиентного эхо Т1-MPRAGE (градиентное эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных – Magnetization Prepared Rapid Acquired Gradient Echoes) с целью построения анатомической модели головного мозга для дальнейшего постпроцессинга данных. Основными отличительными особенностями данной импульсной последовательности являлись высокое пространственное разрешение (изотропный воксель объемом 0,8 мм3) и высокая тканевая контрастность для четкой дифференцировки серого и белого вещества головного мозга.
Параметры импульсной последовательности MP-RAGE: время повторения (TR) – 2300 мс, время эхо (ТЕ) – 3 мс, угол поворота спинов (FA) – 9°, FOV – 240×256 мм, матрица – 256×240, толщина среза – 1,2 мм, количество срезов – 160, количество повторений – 1, время сканирования – 9 минут.
Таблица 1
Характеристики некоторых импульсных последовательностей в составе протокола МРТ-исследования
|
№ |
Импульсная последовательность |
Время сканирования |
Характеристики ИП |
|
1. |
t2 tse 320 (p2) |
2 мин 30 сек |
Поле обзора – 220×220 мм, срез – 4,0 мм, TR – 6000 мс, ТЕ – 93 мс, разрешение – 320×320 пикс., число срезов – 27 |
|
2. |
t2 tirm dark-fluid |
4 мин 30 сек |
Поле обзора –199×220 мм, срез – 4,0 мм, TR – 9000 мс, ТЕ – 93 мс, разрешение – 256×232 пикс., число срезов – 27 |
|
3. |
Т1-MPRAGE |
9 мин |
Поле обзора – 240×256 мм, срез – 1,2 мм, TR – 2300 мс, ТЕ – 3 мс, разрешение – 256×240 пикс., число срезов – 160 |
Обработка данных Т1-MPRAGE для МР-морфометрии выполнялась с помощью программного обеспечения «Volume Brain», последовательный алгоритм которого позволял провести как предварительную, так и целевую обработку данных и измерить объем, размеры, структурную асимметрию различных отделов головного мозга, например:
– полость черепа с сегментацией интракраниальных структур, которые определялись как сумма серого, белого вещества и цереброспинальной жидкости;
– абсолютный и относительный объем вещества головного мозга, сегментированного на отдельные структуры согласно встроенному электронному атласу: объем серого, белого вещества и цереброспинальной жидкости;
– объем различных отделов головного мозга, мозжечка и ствола мозга;
– объем следующих подкорковых структур головного мозга: скорлупа, хвостатое ядро, бледный шар, таламус, гиппокампы, миндалевидное тело, прилежащее ядро;
– объем желудочков головного мозга.
Все данные пациента сравнивались с данными здоровых людей, взятыми из библиотеки набора данных открытого доступа «IXI» [8].
Результаты исследования и их обсуждение
Для того чтобы оценить и спрогнозировать течение заболевания, был рассчитан временной интервал до наступления стойкой инвалидности, которая соответствует 3 баллам по шкале EDSS. Оценка пациентов по шкале EDSS составила 2,405±2,348 балла.
Кроме этого, был измерен «индекс прогрессирования» РС, который рассчитывали следующим образом: отношение показателей EDSS к длительности заболевания в годах, отражающее скорость нарастания неврологического дефицита; средний индекс прогрессирования составил 0,233±0,223.
Была отмечена прямо пропорциональная зависимость оценки по EDSS и индекса прогрессирования от длительности течения заболевания, среднее значение которого составило 11,0 лет.
При оценке активности РС на момент неврологического осмотра у 5 пациентов отмечалась легкая нестабильность активности заболевания, у 16 пациентов заболевание находилось в неактивной фазе. 7 пациентов из 21 отмечали умеренное прогрессирование симптомов РС во времени.
При выполнении структурной МРТ головного мозга у пациентов с РС выявлены преимущественно перивентрикулярные, а также субкортикальные и инфратенториальные очаги глиоза, характеризовавшиеся гиперинтенсивным МР-сигналом на Т2-ВИ и FLAIR, изогипоинтенсивным МР-сигналом на Т1-ВИ, которые не накапливали контрастное вещество после его внутривенного введения, что свидетельствовало о наличии демиелинизирующего заболевания в неактивной фазе.
Дополнительно получали диффузионно-взвешенные изображения (b=1000), на которых участков с признаками ограничения измеряемого коэффициента диффузии на ИКД картах выявлено не было. Это в совокупности с данными стандартных импульсных последовательностей свидетельствовало об отсутствии острого нарушения мозгового кровообращения, объемных новообразований головного мозга, последствий черепно-мозговой травмы.
При проведении анализа в ходе постобработки данных МР-морфометрии группы пациентов с РС в сравнении с возрастной нормой были получены результаты, представленные в таблице 2.
Таблица 2
Количественные показатели структур головного мозга группы пациентов с РС в сравнении с возрастной нормой
|
Изменения структур ГМ по сравнению с возрастной нормой |
% пациентов с изменениями |
|
Снижение объема белого вещества ГМ |
У 57,4% пациентов |
|
Уменьшение объема белого вещества мозжечка |
У 66,6% пациентов |
|
Увеличение объема СМЖ |
|
|
Увеличение объема III желудочка |
У 57,4% пациентов |
|
Увеличение объема боковых желудочков |
У 47,6% пациентов |
|
Увеличение объема субарахноидального пространства по конвекситальной поверхности |
У 38,1% пациентов |
|
Изменения субкортикальных структур |
|
|
Снижение объема таламуса |
У 80,1% пациентов |
|
Снижение объема бледного шара |
У 47,6% пациентов |
|
Снижение объема структур головного мозга |
У 57,4% пациентов |
Атрофические изменения центральной нервной системы в совокупности с данными МР-морфометрии при РС могут говорить о том, что, несмотря на нарастающий паттерн снижения объемных показателей вещества головного мозга, у больных РС могут иметь место кратковременные «изменения» исследуемых показателей. Это может происходить ввиду наличия персистирующих воспаления и отека, которые возникают как следствие появления новых бляшек и приводят к временному увеличению количественных объемных показателей. И наоборот – например, прием кортикостероидов приводит к кратковременному уменьшению показателей, что можно расценить как псевдоатрофию. Механизм данного процесса не совсем понятен. Однако считают, что это происходит в результате уменьшения воспаления в центральной нервной системе и связанного с ним отека [9].
В результате продолжающегося лечения пациентов данной группы ожидается, что снижение абсолютных показателей объема белого вещества головного мозга и мозжечка связано с уменьшением отека и воспаления головного мозга. Однако необходимо дальнейшее динамическое наблюдение из-за вероятности неправильной интерпретации результатов, поскольку уменьшение объемов мозга может быть связано с продолжающимся процессом нейродегенерации. Хорошо известно, что церебральная атрофия возникает на всех стадиях РС, начиная с доклинических стадий заболевания, и прогрессирует на протяжении всего заболевания более быстрыми темпами, чем при нормальном процессе старения [10, 11].
В одном из исследований A. Cifelli et al. было показано, что по сравнению с контрольной группой у пациентов со вторично-прогрессирующим типом РС объем таламусов оказался снижен на 17%, а размеры третьего желудочка увеличились в 2 раза. Кроме этого, учеными была обнаружена четкая обратная корреляционная зависимость между их объемами. Данные, приведенные выше, подтвердились гистологическими исследованиями: было выявлено снижение количества нейронов в медиальном заднем таламическом ядре и, соответственно, уменьшение общего объема таламуса на 22% [12]. Также было доказано, что объем таламуса ежегодно уменьшается на 0,71% в год [13].
Таким образом, можно сделать вывод о том, что использование методики МР-морфометрии позволяет количественно объективно выявлять изменения объема и размеров различных структур головного мозга и мозжечка у пациентов с РС.
Заключение
Изучение морфологических изменений структур головного мозга, которые в том числе лежат в основе когнитивных нарушений, даст возможность разработать технологию выявления морфофункциональных маркеров, что в дальнейшем позволит получить информацию о состоянии вещества головного мозга и спрогнозировать прогрессирование заболевания. Это определяет необходимость комплексного целенаправленного исследования серого и белого вещества головного мозга, подкорковых структур и мозжечка с применением методики МР-морфометрии у пациентов с РС, а также динамического МР-контроля.