Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

ДИАГНОСТИКА НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ ТИПАХ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОМАРКЕРОВ НА ОСНОВЕ МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА И МОЗЖЕЧКА

Анпилогова К.С. 1 Горбунова Е.А. 1 Ефимцев А.Ю. 1 Труфанов Г.Е. 1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Рассеянный склероз (РС) – это хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое характеризуется наличием аутоиммунного воспалительного и нейродегенеративного поражения головного мозга. Контроль эффективности лечения и прогнозирование течения заболевания прогрессирующих форм РС основаны на определении торможения прогрессирования заболевания, оцениваемого обычно на основании лишь полуколичественных клинических и стандартных нейровизуализационных показателей, в частности традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые не позволяют количественно и достоверно зафиксировать скорость нейродегенерации. Информация о состоянии вещества головного мозга играет одну из ведущих ролей в прогнозировании прогрессирования заболевания. Это требует разработки количественных биомаркеров на основе высокотехнологичных методов нейровизуализации, в частности МРТ-морфометрии, что даст возможность получать информацию о состоянии вещества головного мозга и в дальнейшем позволит спрогнозировать прогрессирование заболевания. Имеются весомые доказательства, подтверждающие существование и клиническую значимость кортикальной и снижения толщины коры головного мозга наряду с общей атрофией при всех типах рассеянного склероза. Использование таких методик МРТ, как МР-морфометрия, позволяет объективно количественно оценивать изменения объемных и других количественных показателей структур головного мозга и мозжечка у пациентов с РС для дальнейшего изучения данной патологии.
рассеянный склероз
нейродегенерация
мрт
мр-морфометрия
лечение
реабилитация
прогноз
1. Lipp I., Muhlert N., Tomassini V. Brain Morphometry inMultiple Sclerosis. Brain Morphometry. 2018. Р. 279–300. DOI: 10.1007/978-1-4939-7647-8_17.
2. Lublin F.D., Reingold S.C., Cohen J.A., Cutter G.R., Sorensen P.S., Thompson A.J., Polman C.H. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions. Neurology. 2014. vol. 83. no. 3. P. 278–286. DOI: 10.1212/wnl.0000000000000560.
3. Stys P.K., Zamponi G.W., van Minnen J., Geurts J.J. Will the real multiple sclerosis please stand up? Nature Reviews Neuroscience. 2012. vol. 13. no. 7. P. 507–514. DOI: 10.1038/nrn3275.
4. Trapp B.D., Nave K.-A. Multiple Sclerosis: An Immune or Neurodegenerative Disorder? Annual Review of Neuroscience. 2008. vol. 31. no. 1. P. 247–269. DOI: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313.
5. Lansley J., Mataix-Cols D., Grau M., Radua J., Sastre-Garriga J. Localized grey matter atrophy in multiple sclerosis: A meta-analysis of voxel-based morphometry studies and associations with functional disability. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2013. vol. 37. no. 5. P. 819–830. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2013.03.0.
6. Nemoto K. Understanding Voxel-Based Morphometry. Brain Nerve. 2017. vol. 69. no. 5. P. 505-511. DOI: 10.11477/mf.1416200776.
7. Bakshi R., Ariyaratana S., Benedict R.H., Jacobs L. Fluid-Attenuated Inversion Recovery Magnetic Resonance Imaging Detects Cortical and Juxtacortical Multiple Sclerosis Lesions. Archives of Neurology. 2001. vol. 58. no. 5. P. 742. DOI: 10.1001/archneur.58.5.742.
8. Manjón J.V., Coupé P. volBrain: An Online MRI Brain Volumetry System. Frontiers in Neuroinformatics, 2016. vol. 10. P. 30. DOI: 10.3389/fninf.2016.00030.
9. Кротенкова И.А., Брюхов В.В., Переседова М.В., Кротенкова М.В. Атрофия центральной нервной системы при рассеянном склерозе: результаты МРТ-морфометрии // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 2014. № 114 (10-2). С. 50-56.
10. Inglese M., Petracca M. MRI in multiple sclerosis: Clinical and research update. Current Opinion in Neurology. 2018. vol. 31. no. 3. P. 249-255. DOI: 10.1097/wco.0000000000000559.
11. Fox J., Kraemer M., Schormann T., Dabringhaus A., Hirsch J., Eisele P., Gass A. Individual Assessment of Brain Tissue Changes in MS and the Effect of Focal Lesions on Short-Term Focal Atrophy Development in MS: A Voxel-Guided Morphometry Study. International Journal of Molecular Sciences. 2016. vol. 17. no. 4. P. 489. DOI: 10.3390/ijms17040489.
12. Cifelli A., Arridge M., Jezzard P., Esiri M.M., Palace J., Matthews P.M. Thalamic neurodegeneration in multiple sclerosis. Annals of Neurology. 2002. vol. 52. no. 5. P. 650–653. DOI: 10.1002/ana.10326.
13. Azevedo C.J., Cen S.Y., Khadka S., Liu S., Kornak J., Shi Y., Zheng L., Hauser S.L., Pelletier D. Thalamic atrophy in multiple sclerosis: A magnetic resonance imaging marker of neurodegeneration throughout disease. Annals of Neurology. 2018. vol. 83. no. 2. P. 223–234. DOI: 10.1002/ana.25150.

Рассеянный склероз – это хроническое прогрессирующее заболевание ЦНС, которое характеризуется аутоиммунным воспалительным процессом и нейродегенеративным поражением головного мозга [1, 2]. В основе заболевания лежит повреждение миелиновой оболочки аксонов нервных клеток активированной иммунной системой. Это приводит к нарушению проводимости и развитию различной неврологической симптоматики. Известно, что свидетельством нейродегенерации, выходящей за пределы очагов воспаления, является первичный нейродегенеративный компонент рассеянного склероза, за которым может следовать вторичный воспалительный процесс [1, 3]. Поэтому в центре внимания при диагностике и динамическом контроле при рассеянном склерозе находятся очаги и их характеристики (количество, размеры, локализация), определение которых является важным этапом для прогнозирования и оценки лечения [1]. Совсем недавно исследования рассеянного склероза были сосредоточены на аномалиях головного мозга и потере объема мозга не только в качестве предикторов, но и в результате клинических испытаний, оценивающих эффективность лечения [1]. Контроль эффективности лечения и прогнозирование течения заболевания прогрессирующих форм РС основаны на определении торможения прогрессирования заболевания, оцениваемого обычно на основании лишь полуколичественных клинических и стандартных нейровизуализационных показателей, в частности традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые, тем не менее, не позволяют количественно и достоверно оценить скорость нейродегенерации.

Несмотря на то что морфологические проявления заболевания представлены поражением преимущественно белого вещества головного мозга, существуют весомые доказательства, подтверждающие существование и клиническую значимость снижения объема кортикального и субкортикального серого вещества головного мозга при всех типах РС. Клиническая значимость повреждения серого вещества подтверждается клиническими характеристиками РС [4]. При этом существует непосредственная взаимосвязь между повреждением серого вещества и инвалидизацией, а также развитием когнитивной дисфункции. Информация о состоянии вещества головного мозга играет одну из ведущих ролей в прогнозировании прогрессирования заболевания. Это требует разработки количественных биомаркеров на основе высокотехнологичных методов нейровизуализации, в частности МР-морфометрии.

Магнитно-резонансная (МР) морфометрия – это методика нейровизуализации, которая помогает исследовать изменения морфологической картины головного мозга, а именно позволяет точно и количественно оценить объемы всех структур головного мозга, толщину коры и ряд других количественных характеристик. При МР-морфометрии используется импульсные последовательности 3D T1-ВИ (MPRAGE) и FLAIR [5]. После получения так называемых сырых данных выполняется их обработка с применением специализированного программного обеспечения, которая включает в себя несколько этапов. Основными из них являются: сегментация мозга на серое вещество, белое вещество и спинномозговую жидкость, преобразование сегментированных изображений в стандартизированное пространство, сглаживание, нормализация и определение количественных показателей [6].

Таким образом, в аспекте необходимости комплексного целенаправленного обследования головного мозга у пациентов с РС особое значение приобретает изучение морфологических изменений структур головного мозга, лежащих в основе когнитивных нарушений. Предполагается, что это даст возможность разработать технологию выявления морфофункциональных маркеров, позволит получить информацию о состоянии вещества головного мозга, что в дальнейшем даст возможность спрогнозировать прогрессирование заболевания.

Цель исследования – оценка возможностей диагностической методики нейровизуализации у пациентов с рассеянным склерозом (прогрессирующий тип течения) с проведением и анализом исследований морфометрических параметров головного мозга на основе данных МР-морфометрии.

Материалы и методы исследования

В рамках исследования был отобран 21 пациент с рассеянным склерозом (прогрессирующий тип течения) (17 женщин, 4 мужчин). Средний возраст группы пациентов составил 36,3 года. Средняя длительность заболевания данной группы пациентов составила 11 лет.

Для оценки состояния головного мозга пациентам выполнялось клинико-неврологическое обследование до проведения МРТ. Объективное неврологическое обследование осуществляли по классической методике, принятой в неврологии. Помимо объективной оценки неврологического статуса, оно включало в себя оценку по шкале EDSS (расширенная шкала оценки инвалидизации – Expanded Disability Status Scale), определение индекса прогрессирования РС (EDSS/длительность РС), также были оценены активность РС и степень прогрессирования заболевания.

Критериями включения являлись клинически, лабораторно и инструментально подтвержденный диагноз рассеянного склероза с прогрессирующим типом течения; возраст пациентов старше 18 лет.

Критериями исключения являлись инсульт, объемные патологические новообразования головного мозга, хронические заболевания в стадии декомпенсации, черепно-мозговая травма (острая и в анамнезе), нейросенсорная тугоухость, онкогематологические, психиатрические заболевания.

Для статистической обработки данных применялось программное обеспечение IBM Statistics V-22.0. Для оценки количественных показателей для непараметрических данных применялись: критерий Манна–Уитни, критерий Вилкоксона, методика Пирсона с поправкой Йеитса, а также был использован коэффициент корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при р<0,001.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ. Участникам исследования была предоставлена исчерпывающая информация о цели, характере, ходе и объеме обследования. Участники исследования подписывали добровольное информированное согласие (в письменной форме).

Исследование для всех пациентов выполнялось по следующему протоколу: структурная МРТ, которая включала Т1-ВИ, Т2-ВИ, FLAIR – в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной плоскости – с целью исключить патологические новообразования головного мозга, а также другие патологические изменения (исключение – очаги демиелинизации, табл. 1) [7]. Была использована импульсная последовательность градиентного эхо Т1-MPRAGE (градиентное эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных – Magnetization Prepared Rapid Acquired Gradient Echoes) с целью построения анатомической модели головного мозга для дальнейшего постпроцессинга данных. Основными отличительными особенностями данной импульсной последовательности являлись высокое пространственное разрешение (изотропный воксель объемом 0,8 мм3) и высокая тканевая контрастность для четкой дифференцировки серого и белого вещества головного мозга.

Параметры импульсной последовательности MP-RAGE: время повторения (TR) – 2300 мс, время эхо (ТЕ) – 3 мс, угол поворота спинов (FA) – 9°, FOV – 240×256 мм, матрица – 256×240, толщина среза – 1,2 мм, количество срезов – 160, количество повторений – 1, время сканирования – 9 минут.

Таблица 1

Характеристики некоторых импульсных последовательностей в составе протокола МРТ-исследования

Импульсная последовательность

Время

сканирования

Характеристики ИП

1.

t2 tse 320 (p2)

2 мин 30 сек

Поле обзора – 220×220 мм, срез – 4,0 мм, TR – 6000 мс, ТЕ – 93 мс, разрешение – 320×320 пикс., число срезов – 27

2.

t2 tirm dark-fluid

4 мин 30 сек

Поле обзора –199×220 мм, срез – 4,0 мм, TR – 9000 мс, ТЕ – 93 мс, разрешение – 256×232 пикс., число срезов – 27

3.

Т1-MPRAGE

9 мин

Поле обзора – 240×256 мм, срез – 1,2 мм, TR – 2300 мс, ТЕ – 3 мс, разрешение – 256×240 пикс., число срезов – 160

Обработка данных Т1-MPRAGE для МР-морфометрии выполнялась с помощью программного обеспечения «Volume Brain», последовательный алгоритм которого позволял провести как предварительную, так и целевую обработку данных и измерить объем, размеры, структурную асимметрию различных отделов головного мозга, например:

– полость черепа с сегментацией интракраниальных структур, которые определялись как сумма серого, белого вещества и цереброспинальной жидкости;

– абсолютный и относительный объем вещества головного мозга, сегментированного на отдельные структуры согласно встроенному электронному атласу: объем серого, белого вещества и цереброспинальной жидкости;

– объем различных отделов головного мозга, мозжечка и ствола мозга;

– объем следующих подкорковых структур головного мозга: скорлупа, хвостатое ядро, бледный шар, таламус, гиппокампы, миндалевидное тело, прилежащее ядро;

– объем желудочков головного мозга.

Все данные пациента сравнивались с данными здоровых людей, взятыми из библиотеки набора данных открытого доступа «IXI» [8].

Результаты исследования и их обсуждение

Для того чтобы оценить и спрогнозировать течение заболевания, был рассчитан временной интервал до наступления стойкой инвалидности, которая соответствует 3 баллам по шкале EDSS. Оценка пациентов по шкале EDSS составила 2,405±2,348 балла.

Кроме этого, был измерен «индекс прогрессирования» РС, который рассчитывали следующим образом: отношение показателей EDSS к длительности заболевания в годах, отражающее скорость нарастания неврологического дефицита; средний индекс прогрессирования составил 0,233±0,223.

Была отмечена прямо пропорциональная зависимость оценки по EDSS и индекса прогрессирования от длительности течения заболевания, среднее значение которого составило 11,0 лет.

При оценке активности РС на момент неврологического осмотра у 5 пациентов отмечалась легкая нестабильность активности заболевания, у 16 пациентов заболевание находилось в неактивной фазе. 7 пациентов из 21 отмечали умеренное прогрессирование симптомов РС во времени.

При выполнении структурной МРТ головного мозга у пациентов с РС выявлены преимущественно перивентрикулярные, а также субкортикальные и инфратенториальные очаги глиоза, характеризовавшиеся гиперинтенсивным МР-сигналом на Т2-ВИ и FLAIR, изогипоинтенсивным МР-сигналом на Т1-ВИ, которые не накапливали контрастное вещество после его внутривенного введения, что свидетельствовало о наличии демиелинизирующего заболевания в неактивной фазе.

Дополнительно получали диффузионно-взвешенные изображения (b=1000), на которых участков с признаками ограничения измеряемого коэффициента диффузии на ИКД картах выявлено не было. Это в совокупности с данными стандартных импульсных последовательностей свидетельствовало об отсутствии острого нарушения мозгового кровообращения, объемных новообразований головного мозга, последствий черепно-мозговой травмы.

При проведении анализа в ходе постобработки данных МР-морфометрии группы пациентов с РС в сравнении с возрастной нормой были получены результаты, представленные в таблице 2.

Таблица 2

Количественные показатели структур головного мозга группы пациентов с РС в сравнении с возрастной нормой

Изменения структур ГМ по сравнению с возрастной нормой

% пациентов с изменениями

Снижение объема белого вещества ГМ

У 57,4% пациентов

Уменьшение объема белого вещества мозжечка

У 66,6% пациентов

Увеличение объема СМЖ

Увеличение объема III желудочка

У 57,4% пациентов

Увеличение объема боковых желудочков

У 47,6% пациентов

Увеличение объема субарахноидального пространства по конвекситальной поверхности

У 38,1% пациентов

Изменения субкортикальных структур

Снижение объема таламуса

У 80,1% пациентов

Снижение объема бледного шара

У 47,6% пациентов

Снижение объема структур головного мозга

У 57,4% пациентов

Атрофические изменения центральной нервной системы в совокупности с данными МР-морфометрии при РС могут говорить о том, что, несмотря на нарастающий паттерн снижения объемных показателей вещества головного мозга, у больных РС могут иметь место кратковременные «изменения» исследуемых показателей. Это может происходить ввиду наличия персистирующих воспаления и отека, которые возникают как следствие появления новых бляшек и приводят к временному увеличению количественных объемных показателей. И наоборот – например, прием кортикостероидов приводит к кратковременному уменьшению показателей, что можно расценить как псевдоатрофию. Механизм данного процесса не совсем понятен. Однако считают, что это происходит в результате уменьшения воспаления в центральной нервной системе и связанного с ним отека [9].

В результате продолжающегося лечения пациентов данной группы ожидается, что снижение абсолютных показателей объема белого вещества головного мозга и мозжечка связано с уменьшением отека и воспаления головного мозга. Однако необходимо дальнейшее динамическое наблюдение из-за вероятности неправильной интерпретации результатов, поскольку уменьшение объемов мозга может быть связано с продолжающимся процессом нейродегенерации. Хорошо известно, что церебральная атрофия возникает на всех стадиях РС, начиная с доклинических стадий заболевания, и прогрессирует на протяжении всего заболевания более быстрыми темпами, чем при нормальном процессе старения [10, 11].

В одном из исследований A. Cifelli et al. было показано, что по сравнению с контрольной группой у пациентов со вторично-прогрессирующим типом РС объем таламусов оказался снижен на 17%, а размеры третьего желудочка увеличились в 2 раза. Кроме этого, учеными была обнаружена четкая обратная корреляционная зависимость между их объемами. Данные, приведенные выше, подтвердились гистологическими исследованиями: было выявлено снижение количества нейронов в медиальном заднем таламическом ядре и, соответственно, уменьшение общего объема таламуса на 22% [12]. Также было доказано, что объем таламуса ежегодно уменьшается на 0,71% в год [13].

Таким образом, можно сделать вывод о том, что использование методики МР-морфометрии позволяет количественно объективно выявлять изменения объема и размеров различных структур головного мозга и мозжечка у пациентов с РС.

Заключение

Изучение морфологических изменений структур головного мозга, которые в том числе лежат в основе когнитивных нарушений, даст возможность разработать технологию выявления морфофункциональных маркеров, что в дальнейшем позволит получить информацию о состоянии вещества головного мозга и спрогнозировать прогрессирование заболевания. Это определяет необходимость комплексного целенаправленного исследования серого и белого вещества головного мозга, подкорковых структур и мозжечка с применением методики МР-морфометрии у пациентов с РС, а также динамического МР-контроля.


Библиографическая ссылка

Анпилогова К.С., Горбунова Е.А., Ефимцев А.Ю., Труфанов Г.Е. ДИАГНОСТИКА НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ ТИПАХ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОМАРКЕРОВ НА ОСНОВЕ МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА И МОЗЖЕЧКА // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31741 (дата обращения: 29.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674