Во время физиологической беременности наблюдается высокая нагрузка на гепатоциты женщины. При наличии генетических дефектов митохондриального аппарата печеночных клеток с 32-й недели гестации возможно развитие острой печеночной недостаточности, обусловленной острым жировым гепатозом беременных (ОЖГБ), являющимся одним из самых тяжелых осложнений периода гестации [1]. Вышеизложенное подчеркивает актуальность данной проблемы и подтверждает необходимость детального изучения патогенеза, клиники, диагностики и лечения этого состояния.
Цель работы: анализ современных источников литературы, подробно изучающих течение и причины возникновения острого жирового гепатоза беременных, а также способов своевременной диагностики и лечения.
Острый жировой гепатоз беременных – неотложное акушерское заболевание, обусловленное гепатоцеллюлярной дисфункцией и/или печеночной недостаточностью и характеризующееся отсутствием некроза печеночных клеток и воспалительной инфильтрации стромы, что позволяет провести дифференциальную диагностику с острыми вирусными гепатитами [2].
ОЖГБ имеет низкую распространенность (1:9000 – 1:15000 беременных), что осложняет раннюю диагностику и терапию и приводит к высокой материнской и перинатальной смертности. Летальность среди первобеременных женщин составляет, по данным разных авторов, около 25–35%, среди повторнобеременных – около 60–70%, перинатальная смертность достигает 20–30%. Эти цифры обязывают врачей различных специальностей проявлять особую настороженность, поскольку своевременная неотложная помощь, перевод больной в отделение реанимации и интенсивной терапии и родоразрешение спасают жизнь не только матери, но и плода. Однако даже при выполнении вышеперечисленных мероприятий материнская смертность достигает 9–30% [3, 4].
Для глубокого понимания механизмов развития клинических проявлений заболевания и лабораторно-инструментальных изменений необходимо подробнее рассмотреть этиопатогенез данного состояния. Было установлено, что провоцирующими факторами для ОЖГБ являются врожденная недостаточность фермента длинноцепочечной L-3-гидроксиацил-коэнзим А-дегидрогеназы у матери и плода, первая беременность, анамнестичские данные, свидетельствующие о предшествующем эпизоде острого жирового гепатоза, многократная беременность, многоплодная беременность, преэклампсия, тромбоцитопенический синдром, индекс массы тела менее 20 кг/м2, мужской пол ребенка [5]. Влияние факта беременности на развитие данной патологии не вызывает сомнений: большое количество родов в анамнезе, дебют заболевания после родов, пренатальная гибель плода, наличие предшествующих абортов увеличивают вероятность летального исхода матери в 2 раза и более [3]. Этиология заболевания изучена не в полном объеме. В настоящее время ведется активный поиск механизмов развития ОЖГБ. На данный момент установлено, что основным звеном в развитии заболевания выступает системная митохондриальная цитопатия – дефект фермента длинноцепочечной L-3-гидроксиацил-коэнзим А-дегидрогеназы (LCHAD). Она проявляется вовлечением в патологический процесс не только гепатоцитов, но и кардиомиоцитов, миоцитов, нейронов, панкреатоцитов, нефроцитов [6].
Катаболизм длинноцепочечных жирных кислот происходит в митохондриях. В бета-окислении жирных кислот участвуют 2 белка – ацил-коа дегидрогеназа жирных кислот (VLCAD) и метионин-синтетеза (MTR), состоящая из ферментов длинноцепочечной 2,3-еноил-коэнзим А-гидратазы (LHYD), длинноцепочечной 1,3-гидроксиацил-коэнзим А- дегидрогеназы (LCHAD), длинноцепочечной 3-кетоацил-коэнзим А-тиолазы (LKAD) [7]. Генетическое исследование женщин с ОЖГБ установило, что в 40% случаев наблюдается изолированный дефицит активности LCHAD, обусловленный мутацией G1528C в экзоне 15 гена HADHA. При этом происходит смена аминокислоты 474 с глутаминовой кислоты на глутамин, что приводит к потере энзимной активности одной цепи фермента. В редких случаях у женщин отмечается дефект всех трех ферментов MTR, обусловленный мутациями генов HADHA и HADHB, которые приводят к замене в аминокислоте 246 аспарагиновой кислоты на изолейцин [8, 9]. Также установлен высокий риск развития ОЖГБ у матери, плод которой является рецессивным носителем дефекта LCHAD. В результате генетических мутаций происходят нарушение бета-окисления жирных кислот в митохондриях гепатоцитов, резкое снижение кетогенеза, активация омега-окисления жирных кислот с образованием дикарбоновых кислот, что, в свою очередь, приводит к поступлению большого количества 3-гидроксимиристиновой, 3-гидроксипальмитиновой и 3-гидроксидикарбоновой кислот в кровоток матери с накоплением их в плаценте. Высокая концентрация жирных кислот в кровеносном русле приводит к развитию оксидативного стресса, гепатоцитарного липоапоптоза и усилению митохондриальной дисфункции, а также к ингибированию ферментов глюконеогенеза [8]. Это вызывает развитие острой печеночной недостаточности, метаболического ацидоза, гипераммониемии, гипогликемии. Для дезактивации токсических производных жирных кислот необходимо их связывание с эндогенным карнитином с образованием ацилкарнитинов, что приводит ко вторичной карнитиновой недостаточности. При этом микроскопически в печени обнаруживаются набухание гепатоцитов, цитоплазматические липидные включения в виде крупных и мелких капель, обусловленные увеличенным поступлением свободных жирных кислот и замедленным окислением их в митохондриях, отсутствие изменения архитектоники, некроза и инфильтративных изменений печеночной паренхимы [10]. В последние годы также изучается влияние инсулинорезистентности на формирование данной патологии. Появились публикации, отмечающие связь концентрации неэстерифицированных жирных кислот с активностью эндаканабиноидной системы, участвующей в формировании метаболического синдрома [11].
Диагностика ОЖГБ осложняется этапностью развития заболевания. Дебют патологического процесса не вызывает настороженности у женщин. Первые проявления наблюдаются на сроке 32–34 недели беременности. Возникает в 85% случаев тошнота, в 50% – астенический синдром, в 60% – изжога, сопровождающаяся болью на всем протяжении пищевода, в 70% – умеренный кожный зуд [12]. Затем в 90% случаев присоединяются лихорадка, рвота, снижение аппетита, боли в правой подреберной области. Изжога значительно усиливается, боль по ходу пищевода возникает не только при прохождении твердой пищи, но и при проглатывании воды, не купируется медикаментозными препаратами [13]. Это обусловлено начальными этапами развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вызывающего эрозирование слизистой оболочки пищевода. В 50% случаев присоединяются симптомы преэклампсии. Так, проявляется преджелтушная стадия ОЖГБ. В этот период в стационар госпитализируют 69% женщин. Однако наличие масок других заболеваний гепатобилиарной зоны затрудняет своевременную диагностику и способствует госпитализации женщин в инфекционное или хирургическое отделение [14].
Через 7–15 дней возникают выраженная, быстро нарастающая иктеричность кожных покровов и слизистых оболочек, рвота «кофейной гущей», вызывающая купирование изжоги, что является важным диагностическим признаком, позволяющим заподозрить ОЖГБ. При этом необходима срочная госпитализация женщины в медицинские учреждения 3-го уровня – перинатальные центры [15]. В 50% случаев отмечаются развитие асцита, эрозирование и изъязвление слизистых оболочек верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У 36% больных отмечается уменьшение границ печени на 1,1–1,6 см, отсутствует гепатолиенальный синдром, у 73% возникают олигурия, периферические отеки, у 55% – потеря массы тела. Развиваются острая печеночная недостаточность и ДВС-синдром, кома, метаболический ацидоз, повышается риск пренатальной смертности. Возникает желтушная стадия ОЖГБ, при которой процент госпитализаций достигает 28% [16].
Затем развивается тяжелая фульминантная печеночная недостаточность. Она характеризуется присоединением почечной недостаточности и печеночной энцефалопатии. В этой стадии больные поступают в стационар в 3% случаев [15].
Диагностика острого жирового гепатоза беременных включает в себя следующие аспекты:
1) лабораторные методы исследования:
– общий анализ крови – наблюдаются лейкоцитоз до 30х109/л, нейтрофилез, лимфопения, тромбоцитопения, при возникновении кровотечения происходят снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, увеличение СОЭ;
– биохимический анализ крови – наблюдаются гипопротеинемия до 60 г/л, гипоальбуминемия, гипогликемия, гипербилирубинемия не более 100 мкмоль/л за счет прямого билирубина, незначительное повышение активности аланинаминотрансферазы в 4–11 раз, щелочной фосфатазы, увеличение уровня мочевины, креатинина, гипераммонемия, метаболический ацидоз [17];
– коагулограмма – наблюдаются уменьшение протромбинового индекса, протромбинового времени, гипофибриногенемия менее 2 г/л, снижение антитромбина-3;
– в настоящее время разрабатывается современный метод ранней диагностики данного заболевания. Он основан на выявлении недостаточности фермента длинноцепочечной L-3-гидроксиацил-коэнзим А-дегидрогеназы при помощи определения концентрации в крови тетрадеценоилкарнитина и тетрадеканоилкарнитина, свободного карнитина при помощи масс-спектрометрии. Также возможны проведение молекулярно-генетического консультирования и молекулярное исследование дефекта LCHAD [18];
– иммунологическая диагностика острых вирусных гепатитов – иммуноферментный анализ сыворотки крови – проводится для своевременной дифференциальной диагностики с острыми вирусными гепатитами;
– почасовое наблюдение за изменениями показателей крови, в первую очередь, коагулограммой;
2) инструментальные методы исследования:
– ультразвуковое исследование органов брюшной полости – наблюдается диффузное повышение эхогенности печеночной паренхимы, однако отсутствие ультразвуковых изменений не исключает диагноза ОЖГБ. Так, А.Н. Дмитриев отмечает отсутствие отклонений размеров печени пациентки с диагнозом «острый жировой гепатоз беременных» от нормальных значений при однородности ее структуры и нормальной эхогенности [12];
– фиброгастроскопия – проводится при выраженной длительной изжоге или рвоте «кофейной гущей» – выявляются эрозивные изменения на слизистой оболочке пищевода;
– прижизненная чрескожная пункционная биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптата – выявляются инфильтрация гепатоцитов липидными включениями, отсутствие некротических и инфильтративных изменений. Однако степень тяжести больной и высокий риск ДВС-синдрома ограничивают возможности проведения данного исследования. Показано проведение биопсии только в преджелтушном периоде заболевания при нормальных значениях коагулограммы [19];
3) консультации узких специалистов: инфекциониста-гепатолога, терапевта, невропатолога, нефролога, хирурга, анестезиолога-реаниматолога.
При наличии у больной клинических признаков развития острой печеночной недостаточности необходимо заподозрить острый жировой гепатоз беременных. Подтверждением является наличие 5 и более критериев по шкале «Swansea».
1. Тошнота и рвота
2. Абдоминальные боли
3. Полидипсия и полиурия
4. Энцефалопатия
5. Увеличение уровня трансаминаз в 4–11 раз
6. Увеличение содержания билирубина
7. Гипогликемия менее 4,0 ммоль/л
8. Увеличение уровня уратов более 340 мкмоль/л
9. Увеличение уровня креатинина более 150 мкмоль/л
10. Увеличение уровня NH3 более 47 мкмоль/л
11. Лейкоцитоз более 11×109/л
12. Коагулопатия – ПТВ более 14 с, АПТВ более 34 с
13. Асцит / гиперэхогенная структура печени при УЗИ
14. Микровезикулярный стеатоз при биопсии печени и гистологическом исследовании [20].
При диагностировании данного состояния необходима неотложная помощь больной. Эффективных методов медикаментозной терапии, устраняющих тяжелые последствия острой печеночной недостаточности, до настоящего времени не разработано [19]. Лекарственная терапия, включающая в себя применение глюкокортикостероидов, гепатопротекторов, витаминов, и плазмаферез не являются эффективными. После лабораторно-инструментального подтверждения диагноза показано срочное родоразрешение после кратковременной корректирующей гомеостаз и гемостаз терапии и частичной коррекции жизнеугрожающих состояний, обусловленных острой почечной недостаточностью. Оптимальный срок от возникновения первых симптомов острого жирового гепатоза до родоразрешения должен составлять не более 7 дней. Не установлено влияние метода родоразрешения на дальнейшее течение острого жирового гепатоза, поэтому он определяется с учетом состояния плода и беременной [20]. Критическими значениями коагулограммы, требующими срочной коррекции, являются концентрация тромбоцитов менее 50×109/л, международное нормализованное отношение более 1,35, активированное частичное тромбопластиновое время более 1,5 выше нормы, фибриноген менее 1 г/л, поскольку при проведении инвазивных процедур в процессе родоразрешения значительно повышается риск массивной кровопотери с последующим геморрагическим шоком [21]. Выбор метода анестезии также обусловлен коагулопатией. Абсолютно противопоказано применение нейроаксиальных методов анестезии. Необходимо проведение общей анестезии с применением кетамина, фентанила, севофлюрана [19, 22]. При развитии полиорганной недостаточности в послеоперационном периоде показана продленная искусственная вентиляция легких. При возникновении сердечно-сосудистой недостаточности необходимо проведение инфузий кристаллоидов и вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления в значении больше 75 мм рт. ст. Прогрессирование острой печеночной недостаточности в послеоперационном периоде в течение первых суток является показанием для проведения трансплантации печени [23].
Симптомы ОЖГБ при родоразрешении без осложнений купируются в течение 5–6 недель. Однако развитие полиорганной недостаточности в стадии декомпенсации, а также наличие отрицательной динамики симптомов печеночной недостаточности в течение первых суток после родоразрешения являются неблагоприятными прогностическими признаками.
К мерам неспецифической профилактики впервые возникшего острого жирового гепатоза беременных можно отнести регулярный контроль лабораторных показателей биохимического анализа крови при возникновении первых признаков диспепсического синдрома. При наличии информации о ранее перенесенном во время предыдущих беременностей остром жировом гепатозе рекомендовано генетическое исследование матери и детей на наличие дефекта фермента длинноцепочечной L-3-гидроксиацил-коэнзим А-дегидрогеназы [24].
Заключение
Острый жировой гепатоз является редким и жизнеугрожающим состоянием, что обусловливает необходимость более глубокого изучения механизмов патогенеза, дающих возможность поиска новых диагностических решений. Установление связи возникновения данного состояния с фактом беременности значительно снизило как материнскую, так и младенческую смертность. Своевременная диагностика и срочное родоразрешение больной в 70% случаев устраняют прогрессирование острой печеночной недостаточности и позволяют сократить необходимость в проведении трансплантации печени.