Атопический дерматит – мультифакторный хронический генетически детерминированный дерматоз, проявляющийся характерной возрастной клинической симптоматикой, типичной локализацией и кожным зудом. Согласно статистическим данным, атопический дерматит составляет до 40% случаев среди всех дерматозов [1, 2]. В 2018 г. в России заболеваемость данной патологией составила 188,2 случая, распространенность – 426,3 случая на 100 000 всего населения [1, 2]. Во всем мире ежегодно регистрируются новые случаи заболеваемости как у детей, так и у взрослых независимо от страны проживания [3–5].
Согласно современным научным данным, в патогенезе атопического дерматита остается много неизученных звеньев, что непосредственно сказывается не только на терапевтической тактике ведения пациентов с данным дерматозом, но и на социальной адаптации и качестве жизни [6]. Заболевание является генетически детерминированным, к основным генетическим дефектам при атопическом дерматите относят мутации гена филаггрина, принимающего участие в барьерной функции кожного покрова. Предрасполагающими триггерами в развитии дерматоза служат многочисленные факторы окружающей среды – алиментарные, пылевые, пыльцевые, бактериальные [7, 8]. В патогенезе заболевания в качестве ведущего звена определены иммунные нарушения в виде дисбаланса между Т-хелперами 1-го типа и Т-хелперами 2-го типа с синтезом характерного цитокинового профиля [3, 5].
Одним из малоизученных хемокинов в патогенезе атопического дерматита является RANTES/CCL5. Известно, что он принимает участие в воспалительных процессах как регулятор функции нормальных Т-лимфоцитов и проангиогенный хемокин. RANTES/CCL5 считается медиатором аллергических и клеточно-опосредованных реакций [9]. Он синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, Т-клетками и фибробластами. Является хемотаксическим цитокином для Т-лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, базофилов и В-лимфоцитов [10]. Учитывая, что в развитии данного дерматоза присутствует дисбаланс между Т-хелперами 1-го типа и Т-хелперами 2-го типа, то не исключено, что хемокин RANTES/CCL5 может быть ключевым веществом, участвующим в инициации иммунных нарушений при данном заболевании.
Хемокин RANTES/CCL5 способен стимулировать синтез гистамина базофилами и связываться как с G-белком, так и с протеогликанами через рецепторы синдекан-1 и синдекан-4. Известно, что мутации рецепторов синдекан-4 могут приводить к функциональным изменениям и биологической активности RANTES/CCL5, включая прогрессию опухоли и ангиогенез [10]. RANTES/CCL5 влияет на миграцию лейкоцитов в очаге воспаления с помощью IL-2 и IFN-γ, а также активирует и индуцирует пролиферацию Т-киллеров, что важно в острую стадию воспалительного процесса [10]. Известна способность RANTES/CCL5 препятствовать заражению ВИЧ. Однако в патогенезе атопического дерматита основная патофизиологическая роль RANTES/CCL5 не определена.
Цель исследования. Изучить концентрацию хемокина RANTES/CCL5 в сыворотке крови в стадию обострения и ремиссии у больных с распространенной и ограниченной формами атопического дерматита, а также определить его возможную роль в патогенезе заболевания.
Материал и методы исследования. Настоящее исследование проводилось на базе Краевого кожно-венерологического диспансера в городе Чите, где были сформированы согласно распространенности кожного процесса, возрасту пациентов и индексу SCORAD группы пациентов для исследования хемокина RANTES/CCL5 в сыворотке крови, осуществлялся забор биологического материала и назначалась терапия дерматоза. Исследование биологического материала было выполнено в лаборатории Читинской государственной медицинской академии.
Данная научная работа основывалась на постулатах Хельсинской декларации и одобрена на заседании локального этического комитета Читинской государственной медицинской академии.
В настоящем исследовании участвовали 80 пациентов в возрасте от 13 до 44 лет: 48,75% пациентов женского и 51,25% мужского пола. В ходе исследования все пациенты были разделены на две группы согласно возрасту (подростки (n=40) от 13 до 18 лет и взрослые (n=40) от 18 до 44 лет) и на две подгруппы согласно объему поражения кожи (площадь поражения кожи ≤10% – ограниченная форма (n=20); 10–50% – распространенная форма атопического дерматита (n=20)). Диагностику заболевания проводили согласно клиническим рекомендациям РОДВК [11].
Включение пациентов в исследование проводилось при наличии диагноза «атопический дерматит» со стажем заболевания более 2 лет, при этом критериями исключения являлись сопутствующие патологии, проведение медикаментозной и физиотерапии в течение 2 месяцев до обострения кожного процесса, беременность и лактация, ремиссия дерматоза длительностью менее 2 месяцев после купирования обострения в рамках исследования.
В контрольную группу были включены практически здоровые добровольцы соответствующего пола и возраста – подростки (n=15) и взрослые (n=15).
Исследование хемокина RANTES/CCL5 в сыворотке крови проводили методом проточной цитофлюориметрии с применением панели The LEGEND plex TM Human Proinflammatory Chemokine Panel (13-plex) в соответствии с протоколом исследования в аннотации производителя.
Полученные лабораторные данные статистически обрабатывали с использованием программы для ПК STATISTICA 6.1. Статистическая проверка на нормальность распределения количественных показателей осуществлялась с использованием критерия Шапиро–Уилка. Кроме того, применяли U-критерий Манна–Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Уровень достоверности различий подтверждался при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. В результате исследования мы определили, что у здоровых добровольцев независимо от их возраста уровень концентрации RANTES/CCL5 был меньше, чем у больных атопическим дерматитом. Таким образом, концентрация RANTES/CCL5 в сыворотке крови у добровольцев от 13 до 18 лет составила 3295,68 (2991,23; 3600,13) пг/мл, у здоровых взрослых – 3921,94 (3671,46; 4632,15) пг/мл (таблица).
Изменение концентрации RANTES/CCL5 в сыворотке крови (пг/мл) в зависимости от формы и стадии атопического дерматита, Ме (25%; 75%)
|
Форма дерматоза |
Стадия дерматоза |
Участники исследования |
|
|
Подростки
|
Взрослые
|
||
|
Контроль (n=15) |
3295,68 (2991,23; 3600,13) |
3921,94 (3671,46; 4632,15) |
|
|
Ограниченная форма (n=20)
|
Обострение |
6261,83 (5509,93; 6533,07) р1<0,0001 |
5959,08 (5029,23; 6430,87) р1<0,0001 р3=0,09 |
|
Ремиссия |
5867,41 (5827,13; 5978,86) р1=0,00001 р2=0,000089 |
4864,46 (3791,93; 5904,87) р1=0,037 р2=0,017 р3=0,00019 |
|
|
Распространенная форма (n=20)
|
Обострение |
6991,49 (6470,52; 7279,16) р1=0,00001 |
6464,85 (6007,77; 7029,01) р1<0,00001 р3=0,11 |
|
Ремиссия |
6089,83 (5536,82; 6810,98) р1=0,00001 р2=0,015 |
5892,28 (5544,59; 6216,57) р1=0,0001 р2=0,079 р3=0,19 |
|
Примечание: р1 – уровень достоверности при сравнении с контрольной группой; р2 – уровень достоверности при сравнении показателей в стадии обострения и ремиссии в одной возрастной группе; р3 – уровень достоверности показателей при сравнении в стадии обострения и ремиссии в разных возрастных группах.
Согласно таблице у подростков с ограниченной формой заболевания концентрация RANTES/CCL5 в сыворотке крови составляет 6261,83 (5509,93; 6533,07) пг/мл (р1<0,0001), что превышает показатель контрольной группы в 1,9 раза. Данное превышение концентрации хемокина связано с развитием воспалительного процесса в коже при атопическом дерматите. У взрослых с ограниченным атопическим дерматитом уровень RANTES/CCL5 в сыворотке крови ниже, чем у подростков, что составляет 5959,08 (5029,23; 6430,87) пг/мл (р1<0,0001) и превышает показатель в контрольной группе. Мы считаем, что отличающуюся концентрацию хемокина в сыворотке крови обусловливают клинические проявления заболевания в разных возрастных группах.
У подростков с ограниченным кожным процессом в ремиссию заболевания концентрация хемокина снижается, что составляет 5867,41 (5827,13; 5978,86) пг/мл (р1=0,00001; р2=0,000089) (таблица, рис. 1).
Рис. 1. Концентрация хемокина RANTES/CCL5 в сыворотке крови (пг/мл) у подростков с ограниченной формой атопического дерматита в стадии обострения и ремиссии
При регрессе клинических проявлений ограниченного атопического дерматита концентрация RANTES/CCL5 в сыворотке крови достоверно уменьшается, однако остается выше показателей здоровых добровольцев. У взрослых с аналогичной формой при разрешении клинических симптомов показатель составляет 4864,46 (3791,93; 5904,87) пг/мл (р1=0,037; р2=0,017; р3=0,00019). Возможно, такая динамика связана с уменьшением площади пораженной кожи, регрессом морфологических кожных элементов и снижением воспалительных реакций в дерме.
При распространенном кожном процессе в стадию обострения уровень RANTES/CCL5 в сыворотке крови у подростков равен 6991,49 (6470,52; 7279,16) пг/мл (р1=0,00001), что больше показателя контрольной группы в 2,1 раза. Увеличение концентрации хемокина RANTES/CCL5 при распространенной форме дерматоза обусловлено большой площадью поражения кожного покрова и выраженными клиническими симптомами заболевания. При клинических проявлениях распространенной формы атопического дерматита у взрослых уровень RANTES/CCL5 в сыворотке крови составляет 6464,85 (6007,77; 7029,01) пг/мл (р1<0,00001) (таблица, рис. 2).
Рис. 2. Концентрация хемокина RANTES/CCL5 в сыворотке крови (пг/мл) у взрослых с распространенной формой атопического дерматита в стадии обострения и ремиссии
В стадию ремиссии при распространенной форме заболевания независимо от возраста пациентов концентрация RANTES/CCL5 достоверно снижается, составляя у подростков 6089,83 (5536,82; 6810,98) пг/мл (р1=0,00001; р2=0,015), у взрослых – 5892,28 (5544,59; 6216,57) пг/мл (р1=0,0001; р2=0,079), что обусловлено регрессом патологических изменений кожи, уменьшением воспалительных проявлений в дерме и разрешением клинических симптомов атопического дерматита.
Отличающаяся динамика концентрации хемокина RANTES/CCL5 в сыворотке крови у подростков и взрослых независимо от распространенности кожного патологического процесса связана с особенностями клинических проявлений атопического дерматита в разных возрастных группах.
Заключение. Мы выявили, что концентрация хемокина RANTES/CCL5 у пациентов в динамике атопического дерматита превышает показатели здоровых добровольцев. Как у подростков, так и у взрослых с данным дерматозом концентрация RANTES/CCL5 увеличивается при появлении клинических симптомов заболевания и уменьшается при регрессе морфологических элементов, однако уровень остается выше показателя в контрольной группе. Такая динамика обусловлена воспалительными реакциями в дерме, хемотаксисом иммунных клеток в очаг повреждения кожи и образованием пролиферативных морфологических элементов в острую стадию. Уменьшение концентрации хемокина RANTES/CCL5 в ремиссию атопического дерматита связано с регрессом кожных морфологических элементов, уменьшением площади патологического очага и признаков воспаления.
Учитывая, что в механизме возникновения кожного зуда ведущее значение принадлежит гистамину, то хемокин RANTES/CCL5, регулируя синтез гистамина базофилами, является маркером кожного зуда при атопическом дерматите и усугубляет его проявления.
В патогенезе атопического дерматита хемокин RANTES/CCL5 является одним из ключевых цитокинов, отвечающих за интенсивность воспалительного процесса, возникновение кожного зуда и формирование клинических проявлений дерматоза.