Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Изучение особенностей ХСН на фоне системных неинфекционных воспалительных патологий, в частности РА, является актуальной задачей. Актуальность вызвана, в первую очередь, широким распространением данных патологий. Однако указать точное значение данной ассоциации затруднительно ввиду отсутствия крупных исследований в этой области. По данным различных источников, частота встречаемости ассоциации ХСН и РА колеблется от 22,6 до 58% случаев [1; 2]. Чаще данная коморбидная ассоциация встречается среди женщин. Актуальность заявленной темы исследования обосновывается наличием целого ряда коморбидных патогенетических взаимодействий. Наличие хронического системного воспалительного процесса приводит к прогрессированию атеросклероза, дестабилизации течения ГБ, а также увеличению риска нежелательных сердечно-сосудистых событий [3]. В частности, для РА характерно увеличение случаев всех типов проявлений атеросклероза по сравнению с контролем, независимо от классических причин его развития [4; 5]. К сожалению, пациенты с ХСН, имеющие сохраненную и промежуточную фракцию выброса левого желудочка и РА, часто «ускользают» из поля внимания терапевтов и кардиологов ввиду необходимости обращения данной группы пациентов именно к ревматологу на фоне выраженного болевого синдрома, скованности в суставах и нарушения выполнения повседневных задач. Поэтому обращение к кардиологу или терапевту такого пациента происходит уже непосредственно в момент декомпенсирования течения сердечной недостаточности и утяжеления функционального класса сердечной недостаточности (ФК). Таким образом, одним из современных направлений в данной области является поиск и внедрение методов ранней диагностики риска декомпенсации ХСН на фоне РА. Специалисты считают необходимым использование биохимических маркеров. Одним из активно обсуждаемых является пентракин-3 [6]. Данный маркерявляетсякомпонентом неспецифического иммунитета и продуцируется в местах воспаления макрофагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами и эндотелиальными клетками, вслед за стимуляцией интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли - альфа. Пентракин-3являетсяболее чувствительным биомаркером сосудистого воспаления, чем, например,С-реактивныйбелок.Пентраксин-3 исследовался как потенциальный маркер индикации некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, включая ХСН, стабильную и нестабильную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, внезапную остановку сердца, гипертоническую болезнь [7; 8]. Результаты проспективных исследованийдемонстрируютположительную связь между пентраксином-3, риском, прогнозом и смертностью от кардиоваскулярных патологий [9; 10].

Цель исследования – изучить возможные ассоциации пентраксина-3 с потенциальными факторами декомпенсации хронической сердечной недостаточности у пациентов с ревматоидным артритом.

Материалы и методы исследования

Для проведения исследования было обследованы женщины, последовательно проходивших амбулаторное наблюдение в ОГАУЗ Иркутская городская клиническая больница № 1, поликлиника № 1 в период с марта по декабрь 2019 года.

Критерии включения в исследование:

1. Женщины в возрасте 50-70 лет.

2. ФВ ЛЖ более 40% (по Симпсону); уровень NT-proBNP> 125 пг/мл.

3. ФК ХСН по NYHA I-II.

4. ХСН, развившаяся в результате стабильной ишемической болезни сердца и / или артериальной гипертензии.

5. Наличие ревматоидного артрита, диагностированного по современным диагностическим критериям.

6. Высокая комплаентность пациента, подтвержденная анкетированием.

Критерии исключения.

1. Возраст менее 50 и более 70 лет.

2. ФВ ЛЖ менее 40% (по Симпсону).

3. ФК ХСН по NYHA III-IV.

4. СКФ <30 мл/мин.

5. Нарушения сердечного ритма.

6. Сахарный диабет.

7. Хронические болезни нижних дыхательных путей.

8. Онкологические и другие тяжелые заболевания.

В результате оценки соответствия критериям включения и исключения сформированы две группы: 1-я группа ‒ 134 пациентки с ХСН на фоне РА, и 2-я группа ‒ 122 пациентки с ХСН без РА. Большинство пациенток, включенных в исследование (85%), имели промежуточную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Возраст обследуемых больных составил 60,6±4,7 и 59,3±5,6 года соответственно (р=0,8).

Сформированы две группы: 1-я группа ‒ 134 пациентки с ХСН, развившейся на фоне стабильной ишемической болезни сердца (сИБС) и артериальной гипертензии с РА, 2-я группа – 122 пациентки с ХСН на фоне сИБС и артериальной гипертензии без РА. Диагноз ХСН был установлен на основании симптомов, данных эхокардиографии и уровня предсердного натрийуретического пептида (NT-proBNP) [11]. Продолжительность ХСН в сравниваемых группах составила 6±2,7 и 6,6±3,5 года соответственно (р=0,912).

Объем лечения в отношении ХСН проанализирован в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика лекарственных препаратов, принимаемых больными 1-й и 2-й групп

Примечание: р – достоверность различий между группами.

Оценка приверженности (комплаентности) пациентов к принимаемой терапии проводилась с помощью шкалы ММAS-8. Высококомплаентными считаются пациенты, набравшие по опроснику 8 баллов, среднеприверженными – 6-7 баллов, плохо приверженные – менее 6 баллов [12]. Пациенты, имевшие плохую приверженность к терапии, были исключены из исследования.

Оценка наличия факторов декомпенсации сердечной недостаточности между обследуемыми группами проводилась на основании данных, приведенных в рекомендациях общества специалистов по сердечно-сосудистой недостаточности (2018), включающих такие симптомы и показатели, как:

· пожилой возраст (60-74, лет);

· нарастание симптомов ХСН;

· появление или прогрессирование имеющегося нарушения ритма;

· прием лекарственных препаратов, ухудшающих течение ХСН (НПВП);

· достижение целевых уровней САД ≤ 140 и ДАД ≤ 90 мм рт. ст.;

· СКФ <90 мл/мин/1,73 м2;

· ФВЛЖ ≤ 49%;

· дислипидемия [13].

Диагноз РА установлен на основании наличия суставного синдрома и также рентгенологических признаков РА. Рентгенологическая стадия РА включенных в исследование пациентов - I-III по Штейнброкеру. Оценивались уровни ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Суммарные параметры выраженности воспалительного процесса оценивались с помощью индекса DAS28, где <2,6 – ремиссия РА, 2,6-3,2 – низкая активность РА, 3,2-5,1 – умеренная активность РА> 5,1 – высокая степень активности РА [14]. У пациентов с РА базисным противовоспалительным препаратом для лечения РА являлся метотрексат. Доля пациентов, принимавших метотрексат в группе с ХСН И РА, составила 101 пациент (75,2%). Использовалась фолиевая кислота в средней дозировке 5 мг в неделю. Пациенты, не принимавшие метотрексат по причине развития побочных эффектов и/или индивидуальной непереносимости – 33 пациента (24,8%), принимали лефлуномид в дозировке 20 мг в сутки. Дополнительно применялись НПВП (энтерально, парентерально, местно). Пациенты с РА, не имевшие базисной противовоспалительной терапии и/или принимавшие глюкокортикоидную терапию, были исключены из исследования.

Проводился сравнительный анализ общеклинических гематологических показателей, среднесуточных значений артериального давления (АД), уровней скорости клубочковой фильтрации (СКФ), показателей липидограммы и пентраксина-3. Также проведен сравнительный анализ факторов декомпенсации ХСН и их взаимосвязи с уровнем пентраксина-3.

Все пациенты, принявшие участие в исследовании, подписали индивидуальное соглашение, основанное на этических принципах. Пациенты, отказавшиеся подписывать соглашение, были исключены из исследования.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью программы Statistica 10.0. Тест на нормальность полученных данных выполнялся по методике Колмогорова – Смирнова. Показатели, соответствующие нормальному (Гауссово) распределению, представлены как среднее (М) и стандартная девиация (SD). Уровень статистической значимости между обследуемыми пациентами проанализирован с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Параметры и показатели, не соответствующие нормальному (Гауссову), отображены в работе как медиана (Ме) с указанием первого (Q1) и третьего (Q3) квартиля. Уровень статистической значимости между изучаемыми группами в случае ненормального распределения оценен с помощью признака Манна – Уитни. Оценка достоверности отличий относительных величин производилась с помощью z-критерия в программе BioStat (AnalystSoft). Для установления наличия и силы взаимосвязи и ее характеристики двух и более признаков использовался метод логистического регрессионного анализа с оценкой таких параметров, как r – коэффициент корреляции, beta – сила корреляции [15]. Проверка статистической гипотезы и оценка уровня критической значимости определялась как р <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительный анализ клинико-лабораторных параметров представлен в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительный анализ клинико-лабораторных параметров

Примечания: СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С-реактивный белок, ОХ – общий холестерин, ТГ – триглицериды, ХС ‒ ЛПНП – холестерин ‒ липопротеиды низкой плотности, ХС – ЛПВП – холестерин ‒ липопротеиды высокой плотности, КА – коэффициент атерогенности, СКФ – скорость оседания эритроцитов, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление.

В 1-й группе выявлено статистически значимое преобладание уровня СОЭ в 3,8 раза по отношению ко 2-й группе (р=0,001), уровня СРБ в 26,7 раза (р=0,001), что указывает на активность воспалительного процесса, обусловленным наличием РА. Также в 1-й группе обнаружено статистически значимое повышение среднесуточного уровня САД на 4 мм рт. ст. по отношению к рекомендуемым значениям и статистически значимая разница между уровнем САД во 2-й группе (р=0,044) и ДАД (р=0,001). Обнаружены статистически значимые различия в уровнях СКФ и параметрах липидограммы.

Серологическая характеристика РА у больных 1-й группы представлена в таблице 3. Медиана составила DAS28 5,1 (3;6). Медиана АЦЦП в группе ХСН и РА составила 172,9 (0;250,1) Ед/мл; РФ - 31,1 (0;192,2) МЕд/мл. Средняя дозировка метотрексата в неделю составила 12,5 мг/сутки.

Таблица 3

Серологическая характеристика ревматоидного артрита

Примечание: АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, РФ – ревматоидный фактор.

Сравнительный анализ уровня пентраксина-3 между обследуемыми группами пациентов представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Сравнительный анализ пентраксина-3, нг/мл

Анализ выявил статистически значимые различия: в 1-й группе уровень пентраксина был выше в 3 раза по сравнению с пациентами 2-й группы и составил 4,5±1,9 пг/мл и 1,5±0,4 пг/мл соответственно (р=0,0001).

На следующем этапе работы в обеих группах проанализирована частота выявления факторов риска, которые, по данным современных клинических рекомендаций, могут привести к декомпенсации течения сердечной недостаточности. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Анализ частоты встречаемости факторов декомпенсации ХСН

Примечания: НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка, СД – сахарный диабет.

В группе ХСН и РА выявлено статистически значимое преобладание встречаемости таких факторов риска, как пожилой возраст, прием НПВП, дислипидемия, а также пациентов с недостигнутыми целевыми уровнями АД по отношению к пациентам без РА. В группе ХСН и РА обнаружено статистически значимо меньший уровень СКФ по отношению к пациентам без РА.

На заключительном этапе работы проведен логистический регрессионный анализ с ранее выявленными факторами риска декомпенсации ХСН с уровнем пентраксина-3 в группе с РА (табл. 5).

Таблица 5

Логистический регрессионный анализ факторов риска декомпенсации ХСН с уровнем пентраксина-3 в группе ХСН и РА

Примечания: НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты, АД – артериальное давление, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, n – количество наблюдений, r – коэффициент корреляции, beta – сила корреляции.

Таким образом, получены результаты, демонстрирующие ассоциации таких факторов риска, как прием НПВП, недостигнутые целевые значения САД и ДАД, снижение СКФ <90 мл/мин/1,73 м2 и нарушение липидного обмена. Коэффициенты r и beta указывают на наличие слабых и умеренных статистически значимых ассоциаций между исследуемыми параметрами.

Так как вышеуказанные факторы у определенной доли пациентов с ХСН и РА встречались одновременно (51,4%), проведен анализ таких ассоциаций с пентраксином-3, с целью определения среднего значения пентраксина-3 в регрессионной модели. Результат представлен на рисунке 2.

Рис. 2. Оценка взаимосвязи факторов риска и пентраксина-3

Между обследуемыми значениями выявлена статистически значимая ассоциация (r=0,31; r2=0,2; beta=0,004; стандартная ошибка оценки модели=0,008; р=0,03). Медиана уровня пентраксина-3 в данной модели составила 2,5±0,8 нг/мл.

Проведенное исследование продемонстрировало преобладание у пациентов с ХСН и РА таких факторов риска декомпенсации сердечной недостаточности, как пожилой возраст, прием НПВП, дислипидемия, недостигнутые целевые уровни АД и снижение уровня СКФ по отношению к пациентам без РА. Полученные результаты могут быть объяснены влиянием хронического системного воспалительного процесса, фармакологическим эффектом метотрексата, нарушением функции почек, в свою очередь вызванным как регулярным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, так и влиянием хронического воспаления. Эти результаты согласуются с данными других авторов [16; 17]. Стоит отметить, что перед началом исследования пациенты, имеющие низкую приверженность к терапии в обеих группах, были исключены.

У пациенток с ХСН и РА выявлены статистически значимо худшие показатели липидограммы в отличие от пациенток без РА. На сегодняшний день в литературных источниках присутствует достаточное количество исследований по изучению течения атеросклероза у пациентов с РА. По мнению исследователей, выраженные симптомы атеросклероза наблюдаются у трети больных с РА. Более чем в половине случаев с помощью дополнительных инструментальных исследований выявляются такие признаки, как нарушение эластичности сосудов разного калибра, прогрессирование жесткости артерий, накопление кальция в коронарных артериях и формирование атеросклеротических бляшек [18; 19]. Учитывая, что в проведенных исследованиях речь идет о разных сердечно-сосудистых заболеваниях, полученные данные у пациентов с ХСН с сохраненной и промежуточной фракцией выброса левого желудочка дополняют их.

Отдельного внимания, по нашему мнению, заслуживает пентраксин-3. В проведенном исследовании выявлена статистически значимая ассоциация пентраксина-3 с такими факторами риска, как дислипидемия, уровни АД и СКФ. Однако важно понимать, какое значение пентраксина-3 может быть использовано для указания его как диагностически значимого. В проведенных ранее исследованиях диагностический уровень пентраксина-3, при котором наблюдается развитие острых событий у больных с сердечно-сосудистой патологией, составляет ≥ 3,64 нг/мл [20-22]. Соответственно, в 1-й группе уровень пентраксина-3 повышен на 19,1% по отношению к значению обнаруженных в других исследованиях. Медиана пентраксина-3 в проведенном нами логистическом регрессионном анализе составила 2,5 нг/мл. Одновременно сочетание таких факторов риска, как недостигнутые целевые значения АД, дислипидемия и уровень СКФ, наблюдалось у 58,4% больных. Мы полагаем, что сочетание нескольких потенциальных факторов риска декомпенсации сердечной недостаточности у пациентов с РА, а также повышенные значения пентраксина-3 в соответствии с описанной моделью должны служить поводом для коррекции как противовоспалительной терапии РА, так и терапии ХСН, а также причин, ее вызвавших (в данном случае ИБС и ГБ), с целью улучшения прогноза больных.

Заключение

Пациентки с ХСН и РА в 58,4% случаев имеют статистически значимо повышенное число встречаемости таких факторов декомпенсации сердечной недостаточности, как пожилой возраст, прием НПВП, дислипидемия, недостигнутых целевых уровней АД и снижения уровня СКФ по сравнению с пациентками без РА. В данной группе, по результатам логистического регрессионного анализа, обнаружена статистически значимая ассоциация пентраксина-3 с вышеперечисленными факторами. Среднее значение пентраксина-3 в данной модели составило 2,5 нг/мл, что в 1,4 раза меньше значения пентраксина-3, указывающего на риск декомпенсации ХСН, по данным других исследований.