Морфология лимфоидной системы человека в условиях возрастной нормы, эксперимента и при патологии вызывает интерес у разных специалистов, но до сих пор отсутствует общепринятая концепция развития и функционирования лимфоидных органов [26,27]. Лимфоидная система представляет собой функционально связанную совокупность первичных и вторичных лимфоидных органов (красный костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы, гемолимфатические узлы, миндалины, червеобразный отросток, лимфоидные (Пейеровы) бляшки, скопление лимфоцитов в слизистых оболочках) и скопление лимфоидных клеток тела, в которых постоянно протекают процессы пролиферации, дифференциации, миграции, кооперации и апоптоза иммунокомпетентных элементов [14,15]. Между тем лимфоидная система рассматривается как функционально связующее звено между иммунологией и лимфологией, где первая исследует реакции иммунитета на клеточном уровне, а вторая изучает синергически работающие три гомеостатические системы в их функциональном взаимодействии на разных уровнях организации – от клетки до организма. При этом первая гомеостатическая система представляет собой систему лимфатического дренажа тканей, вторая – лимфоидную или иммунную, с функцией интракорпоральной лимфодетоксикации, а третья – внутреннюю среду организма, представленную рыхлой соединительной тканью, либо интерстицием, «эндоэкологическим пространством» [4,5,6,16]. Кровеносные сосуды представляют собой пути (ре)циркуляции лимфоидных клеток, а лимфатические сосуды осуществляют коллатеральный к венам дренаж органов, важный путь оттока из них антигенов. Таким образом, лимфатические пути и лимфоидные образования дополняют друг друга, кооперируются различным образом для обеспечения генотипического гомеостаза организма и составляют лимфоидно-лимфатический аппарат в составе сердечно-сосудистой системы − иммунопротективную систему [25].
Множественные компоненты иммунопротективной системы относятся к разным иерархическим уровням организации: 1) клеточно-тканевой (интраорганный) уровень – барьерные ткани (эпителии) оболочки (слизистые и т. п.) в связи лимфоидными элементами – их рассеянные и диффузные скопления, лимфоидные предузелки, узелки и бляшки, миндалины (контролируют состав тканевой жидкости и периферической лимфы); 2) (экстра)органный уровень – множественные лимфоузлы и селезенка (как биофильтры контролируют состав внеорганной лимфы и крови); 3) системный уровень – первичные лимфоидные органы (красный костный мозг и тимус, контролируют клеточный состав иммунопротективной системы) [23,24,26].
Особенности становления иммунитета человека в пренатальном периоде онтогенеза. Отечественных и зарубежных исследователей интересует способность лимфоидной системы человека осуществлять защитные реакции в пренатальный период его развития. Система иммуногенеза плода функционирует в сложной ситуации: с одной стороны, она обеспечивает поддержание внутреннего гомеостаза развивающегося плода, с другой, будучи еще незрелой, но постоянно подвергающейся антигенным атакам со стороны матери, должна быстро адаптироваться и реагировать на эти воздействия. Отмечено, что плод человека развивается в стерильных, но не в безантигенных условиях и постоянно подвергается антигенной атаке как со стороны матери, так и со стороны собственного организма. В этих условиях гистофизиология иммунной системы плода отличается от такового человека зрелого возраста [9,11,31].
В пренатальный период развития идет становление координационных связей между нервной, эндокринной и лимфоидной системами, особенно в период их закладки и развития [9,31]. Отмечено действие катехоламинов на пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток в различных функциональных зонах тимуса, влияние пептидов тимуса на секреторную функцию гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, на адаптивные возможности нервной системы, что свидетельствует о тесной взаимосвязи функционирования лимфоидной и нейроэндокринной систем, что имеет большое значение для регуляции иммунного статуса и иммунных реакций на организменном уровне. Между тем формирование лимфоидной системы плода человека находится под генетическим контролем и модулируется влиянием нервной и эндокринной систем [8,10,28,29,35,39,40].
Отмечено, что первыми клетками, отвечающими за развитие иммунологических реакций в организме эмбриона человека, становятся макрофаги желточного мешка (2–3 неделя онтогенеза). Натуральные киллеры (НК-клетки) зарождаются на 8 неделе в печени эмбриона, обладают низкой функциональной активностью, что объясняет повышенную впоследствии восприимчивость плодов и новорождённых к ряду инфекций [40]. Нейтрофилы появляются несколько позже, на 10–11 неделе гестации, в костном мозге, на возникшую инфекционную атаку отвечают процессами замедленной и ограниченной активацией пролиферативной активности. Лимфоциты развиваются и созревают в последнюю очередь, при этом достигают своей функциональной зрелости только после рождения.
Определенную слабость Т-клеточного иммунитета в перинатальном периоде онтогенеза связывают, с одной стороны, с тем, что Т-лимфоциты плода в меньшей степени, чем у взрослого, способны отвечать на инфекционные стимулы, а с другой стороны, присутствует невысокий уровень продукции цитокинов, участвующих в гемопоэзе плода и в регуляции гомеостаза между организмом матери и плода. При этом гуморальный иммунитет плода обеспечивает раннюю неспецифическую защиту, где продукция плазматических клеток остается редкой, а сывороточные иммуноглобулины практически отсутствуют до рождения, что может отражать функциональную незрелость Т-хелперов [17,31,35]. Таким образом, становление системы иммунитета плода определяется генами соответствующего индивидуума, активность которых может меняться под влиянием эндогенных и экзогенных стимулов. Защита плода осуществляется плацентарным барьером, плодными оболочками, материнскими антителами класса IgG, а онтогенетические особенности иммунитета плода характеризуются количественными диспропорциями и функциональной незрелостью иммунокомпетентных клеток, В-клеточной системы и способности к выполнению функций в полном объеме [8,12,25,21,30,31,33,42].
Основные преобразования и онтогенез первичной и периферической лимфоидной ткани ряда органов лимфоидной системы в пренатальном периоде онтогенеза человека. Тимус человека на 4 неделе гестации (около 32-х дней) определяется как зачаток, имеющий вид двух тяжей многослойного эпителия, расположенных в шейной области и разрастающихся в вентральном направлении [13]. Источником развития тимуса являются ретикулярные клетки, имеющие мезенхимное происхождение. Эпителий мозгового вещества тимуса получает развитие из эктодермального эпителия 3-й жаберной дуги, а эпителий коркового вещества из энтодермального эпителия 3-го глоточного кармана и энтодермального эпителия 4-го глоточного кармана. Из производных мезенхимы нервного гребня (эктомезенхимы) происходят нейроэндокринные клетки тимуса [36,42].
На ранних этапах онтогенеза, с 4 по 6 неделю, тимус характеризуется только эпителиальной структурой. Выделяемые периферические клетки тяжей формируют субкапсулярную кору. Для последней характерны молодые эпителиальные клетки, более активно размножающиеся, за счет которых в дальнейшем происходит разрастание органа. В центральной зоне тимуса клетки дифференцируются в ретикулоэпителий. В раннем периоде эмбриогенеза отмечается заселение эпителия тимуса гемопоэтическими стволовыми полипотентными клетками из желточного мешка плода.
На 5 неделе эпителиальные клетки тимуса начинают секретировать, определяется раннее становление первичной эндокринной функции, а в ретикулоэпителии образуются компоненты тималина. На 6 неделе происходит обособление зачатка тимуса, к 7–8 неделе его парные закладки начинают сближаться и постепенно опускаются по направлению к сердцу, располагаясь за грудиной. На данном сроке определяется врастание капилляров в тяжи тимуса. Вокруг кровеносных сосудов тимуса формируется барьер, состоящий из эндотелия, мезенхимы и прилегающих к ней эпителиальных клеток. Вокруг тяжей тимуса формируется соединительнотканная капсула с кровеносными сосудами капиллярного типа, происходит формирование коры тимуса и идет деление его на доли [1,2,31].
На 8–9 неделе эпителиальные ретикулярные клетки тимуса имеют мелкие и многочисленные десмосомы, тонофиламенты, в их цитоплазме имеется большое количество везикул, отмечается активная секреция органа. Секреция эпителиоретикулоцитов обеспечивает дифференцировку лимфоидных элементов и способствует притоку в тимус про-Т-лимфоцитов (протимоцитов)- и пре-Т-лимфоцитов. К концу 8 недели тимус превращается в лимфоэпителиальный орган, начинается синтез компонентов комплемента и интерферона. На 9 неделе в тимусе определяется присутствие Т-лимфоцитов и внедрение незрелых кроветворных клеток. Мезенхимными перегородками он разделяется на дольки. На данной стадии развития (в период с 10 по 14 недели) дифференцируются кортикальные и медуллярные эпителиальные клетки тимуса, формируется трехмерная строма и происходит разделение органа на корковое и мозговое вещество. Основным этапом развития стромы тимуса, зависимого от лимфоцитов, является процесс образования мозгового вещества, формирование которого происходит при участии LTI-клеток, относящихся к семейству «лимфоидных врожденных клеток» [33].
На 11–12 неделе внутриутробного развития идет заселение про-Т-лимфоцитов (протимоцитов) и пре-Т-лимфоцитов субкапсулярной зоны тимуса из печени и костного мозга и отмечается увеличение Т-лимфоцитов. На данной стадии развития четко определяются корковое и мозговое вещество его долек. На 12 неделе появляются тимусные тельца (тельца Гассаля), идет становление основной популяции лимфоидных клеток, отмечается появление в мозговом веществе тимуса дендритных интердигитирующих клеток. В коре и мозговом веществе хорошо определяются кровеносные сосуды типа посткапиллярных венул с высоким эндотелием, присутствуют макрофаги и гранулоциты. Этот период рассматривается как критический период онтогенеза тимуса.
К 12–13 неделе онтогенеза происходит быстрое разрастание тимуса, как по периферии, так и в центре, что приводит к быстрому увеличению мозгового вещества и общей массы лимфоцитов. Определяется многочисленное количество Т-лимфоцитов, начинается процесс выселения Т-лимфоцитов из тимуса и идет заселение ими периферической лимфоидной ткани. Отмечается интенсивный рост абсолютных и относительных значений массы тимуса. На 14 неделе в тимусе идет экспрессия молекул МНС I класса (главного комплекса гистосовместимости), отмечается появление CD4+8+Тαβ (Тαβ-тимоцитов) и миоидных клеток.
На 14–20 неделе онтогенеза появляются CD4-CD8+ и CD4+CD8-тимоциты, а скорость роста тимуса достигает максимального значения. К 20-й неделе большую долю органа занимает мозговое вещество, к 27–28 неделе образуется наибольшее количество тимусных телец. К моменту рождения тимус практически полностью сформирован, он имеет разветвленные и сформированные дольки с четким делением последних на корковое и мозговое вещество [1,2,3,13,17,18,22,31-33,36,37,39,41,42].
Закладка селезенки начинает определяться на 4 неделе онтогенеза в дорсальной эмбриональной брыжейке желудка. Источником ее развития являются скопления компактно расположенных спланхноплевральных мезенхимных клеток [42]. К 5–6 неделе развития определяется наличие компактной ткани селезенки, происходит образование ее ворот. Врастание кровеносных сосудов в зачаток селезенки отмечается к 6–7 неделе, где к 8 неделе четко определяются просветы сосудов, сеть ретикулярных волокони несколько уменьшается компактность клеток.
На 9–10 неделе присутствует картина «пустой селезёнки», заполненной безъядерными эритроцитами [31]. В ворота органа начинают врастать крупные сосудистые стволы, идет быстрое ветвление сосудов и образование тонкостенных сосудов типа синусов. Происходит физиологическое кровоизлияние в ткань селезенки, отмечается массовый распад эритроцитов. На 9–10 неделе в селезенке присутствуют очаги эритроидного кроветворения, отсутствуют лимфоциты и лимфоидные узелки и определяется основная функция в виде депо крови. К 11–12 неделе онтогенеза в селезенке отмечается формирование капсулы и трабекул, определяется связь между трабекулами и кровеносными сосудами. От капсулы отходят соединительнотканные трабекулярные тяжи, определяется скопление лимфоцитов. Лимфоидные узелки с заселенными лимфоцитами отсутствуют.
На 13–14 неделе онтогенеза происходит формирование лимфоидных узелков селезенки, появление центральной (узелковой) артериолы, а также ее дольчатости. Определяется ретикулярная строма (остов) лимфоидных узелков. На данном сроке определяется активная роль селезеночных макрофагов, отмечается четкое разделение пульпы селезенки на белую и красную. На 15 неделе начинает определяться капсула селезенки, узкие трабекулы с тонкостенными артериями и венами, пульпарные артерии и вены, вокруг которых намечаются периартериальные лимфоидные влагалища селезенки. На 16–18 неделе происходит образование мелких, густо расположенных лимфоидных узелков вокруг центральных артерий селезенки, определяется миграция Т- и В-лимфоцитов в белую пульпу, клетки рассеяны, скоплений не образуют, начинают преобладать В-лимфоциты. Основу периартериальных лимфоидных влагалищ составляют интердигитирующие дендритные клетки.
К 20–22 неделе онтогенеза происходит увеличение размеров площадей Т-зависимых зон селезенки, отмечается увеличение числа лимфоцитов, а также идет накопление лимфоцитов вокруг центральных артерий белой пульпы. На 24–26 неделе в селезенке продолжается накопление лимфоцитов, определяется появление В- и Т-зон и идет формирование первичных лимфоидных узелков. На 27–28 неделе вокруг пульпарных артерий формируются периартериальные лимфоидные влагалища (муфты), заселенные Т-лимфоцитами, кнаружи от которых располагается зона В-лимфоцитов, происходит рост числа лимфоцитов, достаточно выражены Т-зоны. К 29–36 неделе плодного онтогенеза в селезенке отмечается накопление множества лимфоцитов, намечается формирование маргинальной зоны в пределах лимфоидных узелков, где последние нечетко отграничены от красной пульпы [12,18,19,31,38,40-42].
Основные преобразования диффузной, очаговой и кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани, и лимфоидной ткани червеобразного отростка плода человека. Появление зачатка слепой кишки отмечается на 4–5 неделе внутриутробного развития, на 5–6 неделе продолжается его разрастание и определяется появление зачатка червеобразного отростка в виде тонкого конца дивертикула слепой кишки. К 7–8 неделе появляется циркулярный мышечный слой мышечной оболочки червеобразного отростка. На 11 неделе онтогенеза отмечается скопление макрофагов в стенках тонкой кишки, идет появление крипт и ворсинок в отростке. К 12–13 неделе гестации определяется возникновение единичных лимфоцитов в слизистой оболочке тонкой кишки под эпителием. На 13 неделе в червеобразном отростке определяются первые лимфоциты. На 14 неделе в подслизистой основе конечного отдела подвздошной кишки появляются Т- и В-лимфоциты, которые к 15 неделе располагаются во всех отделах подвздошной и каудальном отделе тощей кишки. На данном сроке в червеобразном отростке лимфоциты группируются вокруг сосудов, образуя небольшие скопления в собственной пластинке слизистой оболочки, возле формирующихся крипт. Определяются малые лимфоциты, фибробласты и ретикулярные клетки.
На 16–18 неделе онтогенеза отмечено появление одиночных лимфоидных узелков тонкой кишки, первая закладка лимфоидных узелков (лимфоидных бляшек, Пейровых бляшек) в стенках слизистой оболочки тонкой кишки в виде слившихся, компактных скоплений лимфоцитов [31]. Интенсивный рост червеобразного отростка в длину происходит на 16–17 неделе онтогенеза, отмечается появление лимфоидной ткани, первых закладок лимфоидных узелков, где определяются Т- и В-лимфоциты. На 18 неделе в червеобразном отростке лимфоидные узелки приобретают четкие контуры, располагаются в глубине слизистой оболочки, центры размножения в них отсутствуют, определяются лимфоциты на дне крипт. На 19 неделе в стенках слизистой оболочки тонкой кишки происходит появление узелковых дендритных клеток.
К 20 неделе для дистальных отделов тонкой кишки характерны лимфоидные бляшки, ассоциированные с лимфоидными узелками, модифицированные эпителиальные клетки, получившие название мембраноподобных эпителиальных клеток (М-клетки), которые захватывают антигены из просвета кишки и вносят их в лимфоидную бляшку [42]. На данном сроке происходит образование мышечной пластинки слизистой оболочки и транзиторных панетовских клеток червеобразного отростка, определяется рост В-лимфоцитов, количество Т-лимфоцитов не изменяется.
С 20–24 недели лимфоидные бляшки, представленные большей частью диффузной лимфоидной тканью и единичными лимфоидными узелками, располагаются на всем протяжении тонкой кишки. На 20 неделе происходит появление формирующихся групповых лимфоидных узелков (лимфоидных бляшек) и диффузно расположенных лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистой основе тонкой кишки, определяется гетерогенность лимфоцитов. Между клетками эпителия располагаются Т-хелперы, В-лимфоциты -IgM и IgG, макрофаги, под эпителием – цитотоксические Т-лимфоциты. Интраэпителиальные лимфоциты над лимфоидными узелками представлены В-лимфоцитами. На 28 неделе лимфоидные бляшки тонкой кишки определяются невооруженным глазом. На 32 неделе лимфоцитарная инфильтрация наблюдается в подслизистой основе тонкой кишки, лимфоидные узелки бляшек могут располагаться друг над другом, в несколько слоев. На 36 неделе лимфоидные узелки бляшек неинкапсулированные, лишенные приносящих лимфатических сосудов, находятся в слизистой оболочке и подслизистой основе, имеют четкие границы, плотно прилежат друг к другу. На 36–38 неделе в червеобразном отростке определяются крупные лимфоидные узелки, число которых увеличивается, появляются центры размножения [9,18,31,41,42].
Закладка первых лимфатических узлов начинается на 4–5 неделе, формирование которых начинается с обособления мезенхимных клеток возле лимфатического сосуда, где источником являются соматоплевральная мезенхима, спланхноплевральная мезенхима, эктомезенхима и сомитная мезенхима [42].
На 7–8 неделе онтогенеза появляются глубокие шейные и подключичные лимфатические узлы, определяется начало формирования паховых и брыжеечных узлов. К 9 неделе осуществляется анатомическая организация лимфатических узлов. На 10 неделе появляются бронхопульмональные и подвздошно-ободочные узлы. На 12–13 неделе в формирующихся лимфатических узлах начинают определяться лимфоциты. На 13 неделе в лимфатические узлы осуществляется миграция предшественников интердигитирующие клеток. С 13–15 недели происходит раннее заселение лимфоцитами брыжеечных узлов, в которых начинают определяться Т-лимфоциты.
На 16–18 неделе отмечается образование коркового и мозгового вещества лимфатических узлов, появляются тимусзависимые зоны, зрелые интердигитирующие дендритные клетки, лимфоидные узелки без центров размножения под субкапсулярным синусом. Происходит образование подколенных, локтевых, брыжеечных и сальниковых лимфатических узлов. В лимфоидных узелках и внешних отделах коркового вещества выявляются В-лимфоциты средних размеров. В паховых лимфатических узлах определяется наличие плазматических клеток. На данном сроке в брыжеечных лимфатических узлах определяются капсула с трабекулами, тонковолокнистая сеть ретикулярных волокон, также отмечена гетерогенность лимфоцитов и отсутствие четкого деления узла на корковое и мозговое вещество. К 20–22 неделе в лимфатических узлах происходит появление Т- и В-зон, в брыжеечных и подмышечных узлах определяется наличие плазматических клеток. На 30 неделе в паховых лимфатических узлах четко определяются лимфоидные узелки коркового вещества, определяется снижение количества Т-лимфоцитов [7,8,18,20,31,41,42].
Заключение. На сегодняшний день в науке сформирован новый подход к рассмотрению лимфоидной системы человека, которая представляет собой функционально связующее звено между иммунологией и лимфологией, где первая исследует реакции иммунитета на клеточном уровне, а вторая изучает синергически работающие три гомеостатические системы в их функциональном взаимодействии на разных уровнях организации – от клетки до организма, что важно учитывать в свете развития новых медицинских технологий в акушерстве, пери- и неонатологии. Представлен обзор литературных сведений, касающийся вопросов формирования иммунного ответа и становления иммунитета человека в пренатальный период его развития. Показаны механизмы эмбрио- и морфогенеза первичной и периферической лимфоидной ткани ряда органов лимфоидной системы плода, представлен понедельный обзор основных этапов становления их анатомо-функциональных характеристик.