Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

NONINVASIVE EVALUTION OF PROGRESS OF LIVER FIBROSIS

Schekotov V.V. 1 Bulatova I.A. 1 Schekotova A.P. 1 Nasibullina N.I. 1 Paducheva S.V. 1
1 SBEI HPE Perm State University of Medicine named after ac. E.. Wagner, Health Ministry of Russian, Russia, Perm
The aime: To evaluate the characteristics of non-invasive diagnostic laboratory tests to determine the rate of progression of liver fibrosis (LF) on the model of patients with chronic hepatitis C (CHC). Material and methods. The study involved 110 patients with CHC. The serum levels of hyaluronic acid were evaluated (HA), alpha-fetoprotein (AFP) and the glucose, determined by the rate of development of LF. Results. CHC patients with fast progression LF versus low rate of disease progression detected higher levels of HA (p <0.001) and AFP (p = 0.03) and low levels of blood glucose (p = 0.002). A strong correlation between the rate of progression of fibrosis with HA (r = 0,6; p <0.001), AFP (r = 0,49; p = 0.001) and glucose (r = -0,65; p <0.001). To be able to use individual significant predictors of progression of LF, were constructed ROC-curves are defined thresholds and diagnostic characteristics for the parameters of the HA, AFP and glucose. Conclusion. The high rate of progression of LF model of HCV patients are diagnosed at a concentration of HA in the blood of more than 40.4 ng / mL, AFP level more than 2.14 IU / ml glucose values less than 4.1 mmol / L with a sensitivity 94,4-100% 78,1-96% and specificity.
liver fibrosis
hyaluronic acid
alpha-fetoprotein
glucose.

Установлено, что морфологической основой и универсальным механизмом развития и прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени независимо от этиологического фактора является фиброз [7, 9, 11]. На современном этапе развития гепатологии приоритетные позиции занимают те ее разделы, которые изучают патогенетические механизмы формирования фиброза печени (ФП) и пути предотвращения прогрессии фиброза в цирроз печени [4].

Темпы прогрессирования заболевания зависят от нескольких групп факторов. Из факторов, ассоциированных с этиологическими особенностями, наиболее изученными являются: генотип вируса, репликативная активность, коинфицирование (микст-гепатиты, ВИЧ), длительность воздействия этиологического фактора, злоупотребление алкоголем (более 50 г в день), прием наркотиков. К предикторам ФП, ассоциированными с увеличением скорости развития ФП и определяющими индивидуальный прогноз пациента, относят факторы, связанные с организмом пациента — мужской пол, пожилой возраст, генетические факторы, ожирение, сахарный диабет, инсулинрезистентность, синдром перегрузки железом, сопутствующая сердечная недостаточность [4, 5, 6, 10].

В литературе встречаются сведения об ассоциации скорости развития фиброза с повышением концентрации гиалуроновой кислоты, аланинаминотрансферазы, гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, тромбоцитопенией и содержанием альфа-фетопротеина [1, 3, 8]. Соответственно, предикторами активного фиброгенеза будут являться не только факторы, стимулирующие рост соединительной ткани, но и причины, усугубляющие механизмы этого многокомпонентного процесса [4, 6, 9, 11].

Сегодня широко изучаются возможности неинвазивной оценки и мониторинга фиброза в печени. Однако, остаются дискутабельными вопросы о факторах, определяющих темпы прогрессирования фиброза и формирование цирроза печени. Недостаточно изучена диагностическая ценность неинвазивных показателей характера течения заболеваний печени при невозможности проведения пункционной биопсии.

Цель исследования – оценить диагностические характеристики неинвазивных лабораторных тестов для определения темпа прогрессирования фиброза печени на модели больных хроническим гепатитом С (ХГС).

Материал и методы исследования. Было обследовано 110 пациентов с ХГС в фазе реактивации средним возрастом 38,89±11,31 лет, из них 54 мужчин и 56 женщин. Диагноз ХГС устанавливали на основании комплекса данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. Плотность печени и стадию фиброза определяли методом ультразвуковой эластографии (УЗЭ) на аппарате Fibroskan 502, «Echosens», Франция.

В сыворотке крови обследуемых лиц методом иммуноферментного анализа на фотометре «Stat-Fax 2100», (США) исследовали концентрацию прямого маркера фиброза гиалуроновой кислоты (ГК) с помощью набора «ВСМ Diagnostics» (США). В качестве теста регенерации гепатоцитов оценивали уровень альфа-фетопротеина (АФП) иммунохемилюминисцентным методом с помощью набора "AFP" (Siemens) на анализаторе «Immulitе-1000» (Германия). В качестве теста, характеризующего функцию печени по поддержанию гликемии, исследовали уровень глюкозы в сыворотке крови на биохимическом анализаторе «Architect c4000» (Abbott Laboratories, США) с применением одноименного набора (Abbott Clinical CHEMISTRY, США).

У всех пациентов с определенной длительностью инфекции и стадией фиброза по результатам УЗЭ печени, была рассчитана скорость развития фиброза (СРФ) как соотношение фиброза (в баллах) к длительности заболевания (в годах) [10]. Данный показатель является количественным отражением темпов прогрессирования ХГС. Этот метод определения скорости развития ХГС позволил нам выделить быстрый (до 10 лет) и медленный (более 10 лет) темпы прогрессирования фиброза при гепатите в цирроз печени.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft). Для описания полученных количественных признаков данные представляли в воде среднего и стандартного отклонения (М±SD), а также в виде медианы и 25 и 75 перцентиля (Ме (25; 75)). Статистическая значимость различий определялась по критерию Манна-Уитни. Количественная оценка линейной связи между двумя независимыми величинами проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Значимость различий между выборками и взаимосвязей показателей считалось достоверной при значении для р<0,05. Для расчета пороговых значений и диагностической эффективности показателей, имеющих предикторную ценность проводился ROC-анализ и расчет отношения шансов (QR). ROC-кривая отображает графически зависимость количества правильно верифицированных истинно положительных результатов от количества отрицательных и позволяет оценить эффективность тестов [2]. Оценку графических моделей проводили по экспертной шкале значений площади под ROC-кривой (Аrea Under Сurve), интервалы которой в пределах 0,9 – 1,0 характеризуют качество модели как отличное, интервалы 0,8 – 0,9 соответствуют очень хорошему качеству модели, пределы 0,7 – 0,8 – хорошему качеству, интервалы 0,6 – 0,7 – среднему, пределы 0,5 – 0,6 - неудовлетворительному. Оценка адекватности прогноза проводилась по четырехпольной таблице с расчетом показателей чувствительности, специфичности, воспроизводимости и соответствия [2]. Прогноз считался хорошим при чувствительности и специфичности ≥90%, воспроизводимости ≥75%, соответствия ≥90%, удовлетворительным – при чувствительности ≥ 80%, специфичности ≥75%, воспроизводимости ≥50%, соответствия ≥75%.

Результаты исследования и их обсуждение

В нашем исследовании СРФ у больных ХГС в среднем составила 0,19±0,18 балла/год. В зависимости от темпа прогрессии ФП пациенты были условно разделены на две группы. В первую группу вошли 67 больных с медленной СРФ (<0,19 балла/год), а во вторую группу были включены 43 лица с высокой СРФ (>0,19 балла/год). СРФ в группе с медленным темпом прогрессирования заболевания составила в среднем 0,02±0,02 балла/год, в группе быстрым темпом прогрессирования фиброза – 0,45±0,34 балла/год (р<0,001). В группе больных с быстрым темпом прогрессии фиброза регистрировались достоверно большие значения плотности печени по данным УЗЭ (р<0,001).

В рамках данного исследования была установлена сильная корреляционная связь темпа прогрессии фиброза с тремя лабораторными параметрами сыворотки крови: ГК (r=0,6; р<0,001), АФП (r=0,49; р=0,001) и глюкозой (r=-0,65; р<0,001), которые были рассмотрены нами в качестве предикторов прогрессирования ФП на модели больных ХГС. У больных ХГС с быстрой прогрессией ФП в сравнении с низким темпом прогрессирования заболевания регистрировались значимо более высокие уровни ГК (52,3 (34; 78,6) нг/мл и 22,3 (17; 30,9) нг/мл соответственно (р<0,001) и АФП (2,4 (1,9; 3,1) Ме/мл и 1,8 (1,3; 2,6) Ме/мл соответственно (р=0,04), а также достоверно низкие концентрации глюкозы в сыворотке крови (3,1 (2,5; 4,1) ммоль/л и 5,1 (4,6; 5,9) ммоль/л (elastography р = 0,002).

Полученные данные свидетельствуют о том, что прогрессирование процессов фиброза при ХГС сопровождается активацией механизмов регенерации и гипогликемией, что согласуется с результатами, полученными в других исследованиях [1, 3, 8]. Следовательно, при прогрессировании ФП изменяются различные функциональные печеночные тесты, что объясняет включение непрямых маркеров фиброза в фибропанели.

Для возможности индивидуального использования значимых предикторов прогрессирования ФП, нами были построены графики ROC-кривых для параметров ГК, АФП и глюкозы. Площадь ROC-кривой ГК для прогнозирования темпа прогрессирования ФП составила AUC 0,95±0,02 (доверительный интервал 0,88-0,98), р<0,001 (рис. 1). Индекс Юдена для данного показателя равнялся 0,84. Пороговое значение ГК для дифференциации медленной и высокой СРФ составило 40,4 нг/мл при чувствительности и специфичности 97,1 и 87% соответственно.

Рис. 1. ROC кривая гиалуроновой кислоты

Площадь ROC-кривой АФП для прогнозирования темпа прогрессирования ФП составила AUC 0,95±0,02 (доверительный интервал 0,88-0,98), р<0,001 (рис. 2). Индекс Юдена для данного показателя равнялся 0,84. Пороговое значение АФП для дифференциации медленной и высокой СРФ составило 2,14 МЕ/мл при чувствительности и специфичности 94,4 и 78,1% соответственно.

Рис. 2. ROC кривая альфа-фетопротеина

Площадь ROC-кривой глюкозы для прогнозирования темпа прогрессирования ФП составила AUC 0,99±0,01 (доверительный интервал 0,89-1,00), р<0,001 (рис. 3). Индекс Юдена для данного показателя равнялся 0,96. Пороговое значение глюкозы для дифференциации медленной и высокой СРФ составило 4,1 ммоль/л при чувствительности и специфичности 100 и 96% соответственно.

Рис. 3. ROC кривая глюкозы

Таким образом, медленный темп прогрессии ФП при ХГС диагностируется при концентрации ГК в крови менее или равном 40,4 нг/мл, уровне АФП менее или равном 2,14 МЕ/мл и значении глюкозы более или равном 4,1 ммоль/л. Высокий темп прогрессирования фиброза верифицируется при концентрации ГК в крови более 40,4 нг/мл, уровне АФП более 2,14 МЕ/мл и значении глюкозы менее 4,1 ммоль/л.

Выводы:

  1. Прогрессирование процессов фиброза при ХГС сопровождается активацией механизмов регенерации и гипогликемией.
  2. Ассоциация повышенных сывороточных уровней ГК, АФП и низких концентраций глюкозы с быстрой СРФ позволяет рекомендовать их в качестве дополнительных критериев оценки темпа прогрессии фиброза печени.
  3. Высокий темп прогрессирования фиброза печени на модели больных ХГС диагностируется при концентрации ГК в крови более 40,4 нг/мл, уровне АФП более 2,14 МЕ/мл и значении глюкозы менее 4,1 ммоль/л.