Настоящая работа направлена на разработку технологических операций для получения и контроля свойств растительных аналогов фармацевтического желатина для капсул [3]. Подбор материалов для производства капсул фармакологического назначения должен осуществляться исходя из требований безопасности, предъявляемых к подобным изделиям, технологических требований к сырью на этапе производства и исходя из основного требования к готовым капсулам - эффективная доставка и высвобождение лекарственного вещества или биологически активного вещества в заданном месте ЖКТ (желудок, кишечник). В идеале свойства капсулы как транспортного средства для лекарственных веществ должны способствовать минимизации побочных действий лекарственных веществ и при необходимости пролонгировать действие лекарственного вещества за счет его постепенного высвобождения. При разработке технологии получения капсул из растительных гидроколлидов необходимым этапом является комплексная характеристика свойств получаемых капсул, в том числе физико-химических, санитарно-гигиенических и бактериологических показателей, а также скорости высвобождения модельных лекарственных субстанций из капсул [4].
Данные исследования полностью отвечают государственной экономической политике в области обеспечения продовольственной безопасности Российской Федерации, направленной на развитие отечественной фармацевтической и пищевой промышленности в целях реализации экономической и инвестиционной политики государства, на снижение доли сырьевого экспорта в экономике страны и внедрение современных инновационных технологий.
Основанием для проведения научно-исследовательских, технологических исследований является Договор № 1 от 01.01.2013 на выполнение научно-исследовательских, опытно-технологических работ с Дополнением № 1 от 13.02.2013 в рамках Комплексного проекта «Разработка технологии и организация высокотехнологичного промышленного производства фармацевтического желатина для капсул и его аналогов» по постановлению Правительства РФ № 218, 3-я очередь.
Целью данной работы являлось проведение исследовательских испытаний пробных партий растительного аналога фармацевтического желатина и капсул из него на соответствие нормативным документам.
Задачей данного этапа являлось тестирование образцов пробных партий капсул медицинского назначения, изготовленных из растительных аналогов фармацевтического желатина (пектина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы), санитарно-гигиенических показателей, бактериологических показателей, скорости высвобождения модельных лекарственных субстанций из капсул в биорелевантных средах, кинетики проникновения лекарственных средств (ибупрофена и индометацина) в монослой клеток линий НТ-29 и MDCK1 после их высвобождения из капсул.
Объекты и методы исследований
Объектами исследования являлись: образцы пробных партий капсул медицинского назначения из растительных аналогов фармацевтического желатина, линии клеток колоректальной аденокарциномы человека (HT-29) и почек собаки (MDCK1), монослои клеток, моделирующих эпителий кишечника.
В ходе выполнения работы использовались следующие методы: метод определения массовой доли влаги; инверсионно-вольтамперометрические методы определения содержания токсичных элементов; микробиологические методы выявления и определения количества бактерий группы кишечных палочек, бактерий рода Salmonella, мезофильных аэробных и факультативно анаэробных микроорганизмов, дрожжей и плесневых грибов; методы определения остаточных количеств хлорорганических пестицидов; метод тестирования распадаемости капсул в модельных биорелевантных средах на лабораторном идентификаторе распадаемости; метод оценки растворимости капсул по высвобождению модельных субстанций; спектрофотометрический метод определения концентрации лекарственных средств в модельных биорелевантных средах; метод капиллярного электрофореза определения концентрации лекарственных средств; ферментативный метод определения концентрации лекарственных средств по ингибированию активности простагландин-Н-синтазы, методы культивирования эукариотических клеток с получением монослоев, метод определения трансэпителиального сопротивления монослоя клеток [5].
Результаты и их обсуждение
Согласно [6] (внешний вид и потребительские свойства продукции) технических документов к разрабатываемой продукции по санитарно-гигиеническим показателям капсулы из растительных аналогов фармацевтического желатина (из пектина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы) должны соответствовать требованиям, указанным в таблице 1.
Таблица 1
Технические требования к капсулам из растительных аналогов фармацевтического желатина (из пектина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы) по санитарно-гигиеническим показателям
|
Наименование показателя |
Норма |
Методы анализа |
|
Массовая доля цинка, мг/кг, не более |
100,0 |
ГОСТ 26934-86 |
|
Массовая доля свинца, мг/кг, не более |
0,5 |
ГОСТ 26932-86 |
|
Массовая доля кадмия, мг/кг, не более |
0,1 |
ГОСТ 26933-86 |
|
Массовая доля меди, мг/кг, не более |
15,0 |
ГОСТ 26931-86 |
|
Массовая доля мышьяка, мг/кг, не более |
0,5 |
ГОСТ 26930-86 |
|
Массовая доля ртути, мг/кг, не более |
0,02 |
ГОСТ 26927-86 |
|
Гексахлорциклогексан, мг/кг, не более |
0,5 |
ГОСТ 30349-96 |
|
ДДТ и его метаболиты, мг/кг, не более |
0,04 |
ГОСТ 30349-96 |
Характеристика санитарно-гигиенических показателей была проведена для пробных партий капсул из аналога фармацевтического желатина (из пектина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы), переданных в ИНБИ РАН на исследование. Полученные результаты представлены в таблице 2 и соответствуют требованиям технических документов.
Таблица 2
Санитарно-гигиенические показатели пробных партий капсул
|
Наименование показателя |
№ капсулы* |
|||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
|
Массовая доля цинка, мг/кг |
10 |
12 |
11 |
10 |
|
Массовая доля свинца, мг/кг |
0,02 |
0,02 |
0,02 |
0,02 |
|
Массовая доля кадмия, мг/кг |
<0,002 |
<0,002 |
<0,002 |
<0,001 |
|
Массовая доля меди, мг/кг |
0,4 |
0,4 |
0,5 |
0,1 |
|
Массовая доля мышьяка, мг/кг |
<0,03 |
<0,03 |
<0,03 |
<0,02 |
|
Массовая доля ртути, мг/кг |
<0,002 |
<0,002 |
<0,002 |
<0,002 |
|
Гексахлорциклогексан, мг/кг |
Не обнаружено |
Не обнаружено |
Не обнаружено |
Не обнаружено |
|
ДДТ и его метаболиты, мг/кг |
Не обнаружено |
Не обнаружено |
Не обнаружено |
Не обнаружено |
* Обозначение и характеристика капсул приведено в таблице 2
Согласно [6] (внешний вид и потребительские свойства продукции) технических документов к разрабатываемой продукции по бактериологическим показателям капсулы из растительных аналогов фармацевтического желатина (из пектина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы) должны соответствовать требованиям, указанным в таблице 3.
Таблица 3
Технические требования к капсулам из растительных аналогов фармацевтического желатина (из пектина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы) по бактериологическим показателям
|
Наименование показателя |
Норма |
Методы анализа |
|
КМАФАнМ, клеток в 1 г, не более |
1·105 |
ГОСТ 10444.15-94 |
|
БГКП (Колиформные бактерии), масса продукта, в которой не допускается, г |
0,01 |
ГОСТ 30518-97 |
|
Патогенные, в том числе сальмонеллы, масса продукта, в которой не допускается, г |
25 |
ГОСТ 30519-97 |
|
Дрожжи, КОЕ/г, не более |
500 |
ГОСТ 10444.12-88 |
|
Плесени, КОЕ/г, не более |
500 |
ГОСТ 10444.12-88 |
Характеристика бактериологических показателей была проведена для экспериментальных образцов капсул. Полученные результаты представлены в таблице 4 и соответствуют требованиям технических документов.
Таблица 4
Санитарно-гигиенические показатели экспериментальных образцов капсул
|
Наименование показателя |
№ капсулы* |
|||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
|
КМАФАнМ, КОЕ/г |
1,0×10² |
1,2х102 |
1,5×10² |
9,0×10¹ |
|
БГКП |
в 0,01 г не обнаружено |
в 0,01 г не обнаружено |
в 0,01 г не обнаружено |
в 0,01 г не обнаружено |
|
Патогенные, в том числе сальмонеллы |
в 25,0 г не обнаружено |
в 25,0 г не обнаружено |
в 25,0 г не обнаружено |
в 25,0 г не обнаружено |
|
Дрожжи, КОЕ/г |
< 10 |
< 10 |
< 10 |
< 10 |
|
Плесени, КОЕ/г |
< 10 |
< 10 |
< 10 |
< 10 |
* Обозначение и характеристика капсул приведены в таблице 2
Заключение
Таким образом, все исследованные пробные партии капсул из растительного аналога фармацевтического желатина по санитарно-гигиеническим и бактериологическим показателям соответствуют требованиям нормативных документов.
Рецензенты:
Бабич О.О., д.т.н., профессор, ФГБОУ ВПО «Кемеровский технологический институт пищевой промышленности», г. Кемерово;
Курбанова М.Г., д.т.н., ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный сельскохозяйственный институт», г. Кемерово.