Цель исследования. Улучшение результатов и обеспечение безопасности хирургического лечения 2-х сторонних окклюзионно-стенотических гемодинамически значимых поражений сонных артерий у пациентов старше 70 лет.
Задачи исследования: 1. Изучить динамику показателей ПОЛ-АОС и серотонина до пережатия СА, во время пережатия и в послеоперационном периоде, на основе выявленных изменений в биохимических показателях, определить наиболее оптимальный и безопасный интервал между этапами хирургического лечения при 2-х стороннем поражении сонных артерий с учетом факторов риска и выработать тактику для проведения хирургического лечения на контралатеральной сонной артерии у пожилых пациентов.
2. Разработать и внедрить в практику метод медикаментозной защиты головного мозга на период кросклампинга сонной артерии и в раннем послеоперационном периоде для профилактики ишемии головного мозга, доказать его эффективность на основе выявленных биохимических изменений.
Материалы и методы. В клиническое исследование было включено 219 пациентов пожилого возраста, старше 70 лет с 2-х сторонними окклюзионно-стенотическими поражениями сонных артерий. Все пациенты обследовались согласно стандарту РФ №552 от 21.07.2006 г и №401 от 26.05.2006 г. Всем пациентам было проведено хирургическое лечение – этапная реконструкция сонных артерий с 2-х сторон. Показания к операции выставлялись в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению заболеваний экстракраниальных артерий.
Дизайн исследования
1 ЭТАП
1. Группа исследования «А» – 83 пациента, которым реконструктивная операция на контралатеральной сонной артерий выполнена в интервале 60 суток после первой операции.
2. Группа сравнения «В» – 84 пациента, которым реконструктивная операция на контралатеральной сонной артерии выполнена после первой операции через 14-21-30 дней.
3. Группа « С» – 40 человек, которым профилактика ишемии головного мозга проводилась введением препарата цераксон в максимально разрешенной суточной дозе 2 г вв за 5 минут до кроссклампинга ВСА с действующим веществом Цитиколин* (Citicoline*) и с последующим введением по 1 гр. в течение 5 суток. Реконструкция контралатеральной сонной артерий проводилась через 60 суток.
4. группа «Д» – 12 пациентов которым цераксон не вводился во время операции и послеоперационном периоде. Реконструкция контралатеральной сонной артерии проводилась через 60 суток.
Все пациенты старше 70 лет, которые были включены в исследование и прооперированы на двух сонных артериях, имели несколько сопутствующих заболеваний. Преобладали пациенты с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения 2–3 функциональный класс). Подробные данные приведены на рис. 1.
.
Рис. 1. Сопутствующие заболевания у мужчин и женщин в группе «А», группе «В», в группе «С» и в группе «Д»
При оценке неврологического статуса пациентов в группе исследования и в группе сравнения мы придерживались классификации А.В. Покровского [10].
Таблица 1
Распределение пациентов по видам неврологической симптоматики согласно классификации А.В. Покровского [10]
|
ВИД СМН |
Группа« А» |
Группа» В» |
Группа «С» |
группа «Д» |
|
N= 83 |
N = 84 |
N=40 |
N=12 |
|
|
Ассимптомные |
8(9,6%) |
11 (13,1%) |
12(30,0%) |
3(25,0%) |
|
ТИА |
18 (21,7%) |
19 (22,6%) |
2(5,0%) |
1(8,3%) |
|
ДЭП |
45(54,2%) |
41(48,8%) |
25(62,5%) |
7(58,3%) |
|
Завершенный инсульт |
12(14,5%) |
13(15,5%) |
1(2,5%) |
1(8,3%) |
Как известно, любая операция дестабилизирует в определенной степени естественные физиологические процессы. Степень компенсаторных возможностей зависит, в том числе и от возраста пациента. В пожилом возрасте адаптационные механизмы отличаются от таковых в других возрастных группах. Известно, что даже незначительная дестабилизиция физиологических процессов в организме пожилых больных может вызвать цепь патологических реакций и резко ухудшить состояние [7]. Нами изучены непосредственные и отдаленные результаты проведенного хирургического лечения: количество специфических и неспецифических осложнений во время операции, в раннем и позднем послеоперационных периодах: летальность, ТИА, инфаркт мозга, инфаркт миокарда, прогрессирование стенокардии, наличие и выраженность репефузионного синдрома. В связи с тем, что у пожилых пациентов старше 70 лет при 2-х стороннем поражении сонных артерий снижено мозговое кровообращение, снижены компенсаторные механизмы, нас интересовали аспекты динамики повреждающих и защитных механизмов в период хирургического лечения. Для этого пациентам исследуемых групп мы провели динамическое биохимическое исследование маркеров «ПОЛ-АОС» и содержания серотонина до операции и далее на 7-14-30-60 сутки. Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) в гептан-изопропанольных экстрактах проводили спектрофотометрическим методом по Волчегорскому И.А. и соавт. (1989, 2000). Определение конечных продуктов перекисного окисления липидов производили спектрофотометрическим методом по Львовской Е.И. с соавт. (1998). Количественное определение серотонина проводили твердофазным неконкурентным иммуноферментным методом в сыворотке крови. Определение интенсивности аскорбат-индуцированного ПОЛ по Е.И. Львовской.
Результаты исследования. В реконструктивной хирургии СА грозным осложнением является острая ишемия головного мозга и развитие гиперперфузии после пуска кровотока по ВСА, в основе которого лежит процесс повреждения и дисфункция первично ишемизированной мозговой ткани в результате восстановления артериального кровотока, которое проявляется нарушением целостности клеточных мембран и активацией процессов ПОЛ, истощением АОС. У пожилых пациентов старше 70 лет с двухсторонним поражением сонных артерий мы исследовали уровень содержания первичных (ПП), вторичных (ВП) и конечных (КП) изопропанолрастворимых и гептанрастовримых продуктов ПОЛ до операции и в следующие 7-е, 14-е, 28-е и 60-е сутки после операции.
Таблица 2
Содержание изопропанолрастворимых продуктов ПОЛ в сыворотке крови у пациентов группы «А» n= 58 и группы «В» n=54 второй этап операции
|
Продукты ПОЛ |
группы |
До операции |
Изопропаноловая фаза |
|||
|
7-е сутки п/о |
14сутки п/о |
28сутки п/о |
60сутки п/о |
|||
|
ПП |
«А» |
0,417±0,05 |
1,179±0,059 281% |
0,99±0,051 236% |
0,588±0,029 140% |
0,510±0,03 |
|
«В» |
0,419±0,03 |
1,809±0,09 432% |
1,463±0,073 349% |
0,874±0,043 209% |
|
|
|
ВП |
«А» |
0,327±0,02 |
1,438±0,073 437% |
0,606±0,031 184% |
0,525±0,027 160% |
0,331±0.03 |
|
«В» |
0,328±0,04 |
1,609±0,08 489% |
1,379±0,068 419% |
0,678±0,034 206% |
|
|
|
КП |
«А» |
0,022±0,00 |
0,05±0,005 208% |
0,045±0,002 188% |
0,029±0,002 121% |
0.025±0.00 |
|
«В» |
0,024±0.00 |
0,092±0.006 383% |
0,089±0,005 371% |
0,033±0.002 138% |
|
|
Различия достоверны P < 0,05.
Как видно из данных таблицы 2, содержание изопропанолрастворимых продуктов ПОЛ в сыворотке крови у пациентов группы «А» в течение 2-х месяцев на период второго этапа операции существенно снижается и практически восстанавливается до значений предоперационного периода. Таким образом, перед вторым этапом операций содержание продуктов ПОЛ соответствовало изначальному уровню. Содержание первичных продуктов ПОЛ в сыворотке крови пациентов группы «В» на 7 суток после второй операции резко повышалось в сравнении с группой «А», восстанавливалось медленнее и даже спустя месяц превышало в 2 раза дооперационный уровень. Подобным же образом изменялся и уровень вторичных продуктов перекисного окисления липидов. Степень повреждения этой системы в группе «В» также превышала таковую у пациентов группы «А», а восстановление показателей в группе «В» происходило медленнее, чем в группе «А».
Содержание конечных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови пациентов группы « А» в 2 раза возрастало через 7 суток после операции и спустя 2 месяца ко второму этапу операции практически соответствовало дооперационному уровню. В группе «В» показатель конечных продуктов перекисного окисления липидов нарастал быстро и медленно снижался. Результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3
Динамика изменения содержания гептанрастворимых продуктов ПОЛ в сыворотке крови в группе «А» n= 58 и в группе «В» n=54, второй этап операции
|
Продукты ПОЛ |
До операций |
Гептановая фаза |
|
|||||
|
7-е сутки по
|
14-е сутки по |
28-е сутки по |
60–е сутки по |
|||||
|
ПП |
«А» |
0,585±0,03 |
1,198±0,058 204% |
0,959±0,049 163% |
0,634±0,033 108% |
0,588±0,03 |
||
|
«В»
|
0,587±0,03 |
1,799±0,091 306% |
1,388±0,072 236% |
1,066±0,054 182% |
|
|||
|
ВП |
«А» |
0,272±0,01 |
0,689±0,035 253% |
0,598±0,03 220% |
0,362±0,02 133% |
0,274±0,01 |
||
|
«В» |
0,270±0,01 |
1,987±0,09 731% |
1,076±0,054 396% |
0,582±0,029 214% |
|
|||
|
КП
|
«А»
|
0,026±0,00 |
0,131±0,007 504% |
0,124±0,25 477% |
0,038±0,002 146% |
0,027±0,00
|
||
|
«В» |
0,024±0,00 |
0,197±0,009 758% |
0,227±0,01 873% |
0,056±0,002 215% |
|
|||
Различия достоверны P < 0,05.
Как видно из таблицы 3, в послеоперационном периоде в обеих группах эти значения существенно превышают значения предоперационного периода, и даже через месяц не восстанавливается до предоперационных значений. При сравнении показателей в группах А и В видно, что у пациентов группы «В» содержания гептанрастворимых первичных продуктов ПОЛ на все сроки исследования выше, чем у пациентов группы «А» и даже спустя месяц после операции в 2 раза превышает предоперационный уровень. Подобным же образом ведут себя и показатели ВП и КП. Таким образом, у пациентов группы «В» уровень повреждения системы ПОЛ выше, а темп восстановления ниже, чем у пациентов группы «А». Эти результаты свидетельствуют о том, что через 14 суток после операции в группе «А» и в группе «В» содержание как первичных, вторичных, так и конечных продуктов изопропанолрастворимых и гептанрастворимых продуктов ПОЛ в сыворотке крови не достигало значения дооперационного периода, и только спустя 2 месяца у пациентов группы «А» эти параметры соответствовали дооперационному уровню. Это свидетельствует об отсутствии факта стабилизации процесса в течение 1 месяца, что, возможно, и является, по нашему мнению, причиной ишемии мозга на период кросклампинга и развития реперфузионного синдрома после пуска кровотока и увеличения количества осложнений.
Усиление активности Антиоксидантной системы (АОС) – это защитная реакция головного мозга на стресс – реваскуляризация головного мозга. Влияние операции на изменения антиокислительной активности (АОА) прослеживали по динамике изменения индуцированного ПОЛ, на основании которой можно косвенно судить о суммарной АОА. Уровень индуцированного ПОЛ указывает на сохранность ненасыщенных жирных кислот и отражает результат действия антиоксидантов. Определяли АОА1 – индуцированное ПОЛ, оценивали по изменению величин оптических плотностей Е232/Е220 после внесения индуцирующей ПОЛ смеси (0,5 мМ аскорбиновой кислоты и 50мкМ FeSO4х H2O) изопропанольным экстрактам крови. АОА2 – индуцированное ПОЛ – по изменению величин оптических плотностей Е278/Е220. Значения выражали в процентах к исходному уровню. В таблице 4 представлены данные аскорбат-индуцированного ПОЛ в сыворотке крови в исследуемых группах.
Таблица 4
Содержание аскорбат-индуцированного ПОЛ в сыворотке крови у пациентов группы «А» и группы «В», второй этап операции
|
|
АОА |
группы |
До Операций |
Сыворотка крови |
|||||
|
|
|
7-е сутки по |
14-е сутки по |
28-е сутки по |
60-е сутки по |
||||
|
|
АОА1 |
«А» |
97±4,85 |
138,1±6,92 142,3% |
150±7,55 155% |
89±4,95 92% |
96±4,35 |
||
|
|
«В» |
95±4,85 |
105,5±5,28 109% |
64±3,22 66% |
74,3±3,88 77% |
|
|||
|
|
АОА2 |
«А» |
91,5±4,55 |
124±6,22 135,5% |
66±3,32 72,1% |
94±4,77 103% |
93,5±4,52 |
||
|
|
«В» |
92,4±4,57 |
82,1±4,12 90% |
98±4,9 107% |
112±5,6 122.4% |
|
|||
|
Различия достоверны P < 0,05. Результаты, приведенные в таблице 4, свидетельствуют, что показатели АОС через месяц после операции восстанавливаются до предоперационного уровня в группе «А», в то время как в группе «В» АОА 1 не восстанавливается ни через 14 дней, ни через 28. Истощение системы АОС в послеоперационном периоде в группе «В» является прогностическим показателем послеоперационных осложнений. |
|||||||||
Защитно-адаптационные механизмы реакций организма оценивали по динамике изменений уровня серотонина. Сератониновая дизрегуляция вызывает циркуляторную гипоксию и усугубляет нарушение тканевого метаболизма. Изменение содержания серотонина у пациентов исследуемых групп представлены.
Таблица 5
Содержание серотонина в сыворотке крови у пациентов группы «А» и группы «В» (нг/мл), второй этап операции
|
параметр |
группы |
До опер. |
Послеоперационный период |
||||
|
|
7 сутки |
14 сутки |
28 сутки |
60 сутки |
|||
|
SERнг/мл |
«А» |
72,1±3,62 |
217,32±11,7 301% |
181,2±9,6 231,7% |
111,37±5,2 154,0% |
72,4±3,61 |
|
|
«В" |
71,2±3,60 |
278,5±15,6 368% |
231,6±11,6 309% |
175,1±9,5 242,5% |
|||
Различия достоверны *P < 0,05.
Анализ данных исследования свидетельствует о повышении уровня серотонина во все сроки послеоперационного периода со снижением уровня значений с 14 суток. В группе А ко второму этапу операции содержание серотонина приближалось к дооперационным значениям, а в группе «В» эти показатели спустя 14 суток в 3 раза превышали значения начального уровня.
Таблица 6
Биохимические показатели в группе исследования в группе «С» – пациенты, которые получали цераксон в динамике. N =40
|
Показатель |
Исходный показатель |
После пробы |
1 сутки |
3 сутки |
Дисперсия |
|
Диеновые конъюгаты, гептановая фаза |
1,056* |
1,0786* |
1,0876 |
1,118 |
0,001 |
|
Кетодиены и сопряженные триены, гептановая фаза |
0,241* |
0,193* |
0,204 |
0,206 |
0,0004 |
|
Шиффовы основания. Гептановая фаза |
0,078* |
0,056* |
0,066 |
0,034 |
0,002 |
|
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза |
0,807* |
0,854* |
0,878 |
0,815 |
0,001 |
|
Кетодиены и сопряженные триены Изопропанольная фаза |
0,218* |
0,201* |
0,245 |
0,169 |
0,001 |
|
Шиффовы основания. Изопропанольная фаза |
0,035* |
0,022* |
0,054 |
0,026 |
0,001 |
|
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза Индукция ПОЛ Fe2+ |
146,320* |
127,900* |
122,300 |
138,658 |
115,799 |
|
Кетодиены и сопряженные триены Изопропанольная фаза Индукция ПОЛ Fe2+ |
518,396* |
543,871* |
411,422 |
649,749 |
9574,890 |
|
Серотонин |
0,559* |
0,538* |
0,994 |
0,455 |
0,059 |
|
Активность ксантиноксидазы |
1,835* |
2,337* |
0,756 |
1,563 |
523,366 |
*P<0,05
Таблица 7
Биохимические показатели в группе сравнения «Д» – пациенты, которые не получали цераксон в динамике. N =12
|
Показатель |
Исходный показатель |
После пробы |
1 сутки |
3 сутки |
Дисперсия |
|
Диеновые конъюгаты гептановая фаза |
1,057* |
1,457* |
1,895 |
1,618 |
0,123 |
|
Кетодиены и сопряженные триены гептановая фаза |
0,257* |
0,498* |
0,569 |
0,892 |
0,069 |
|
Шиффовы основания. Гептановая фаза |
0,077* |
0,198* |
0,569 |
0,568 |
0,0018 |
|
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза |
0,807* |
1,782* |
1,001 |
0,616 |
0,262 |
|
Кетодиены и сопряженные триены Изопропанольная фаза |
0,218* |
0,401* |
0,264 |
0,562 |
0,024 |
|
Шиффовы основания. Изопропанольная фаза |
0,035* |
0,265* |
0,131 |
0,050 |
0,002 |
|
Диеновые конъюгаты Изопропанольнаяфаза Индукция ПОЛ Fe2+ |
146,320* |
156,900* |
138,325 |
147,658 |
0,0002 |
|
Кетодиены и сопряженные триены изопропанольнаяфаза Индукция ПОЛ Fe2+ |
518,396* |
781,813* |
546,156 |
659,132 |
14442,862 |
|
Серотонин |
0,559* |
0,875* |
1,0000 |
0,895 |
0,0361 |
|
Активность ксантиноксидазы |
1,835* |
3,492* |
0,895 |
1,781 |
0,002 |
*P>0,05.
Таблица 8
Итоговые отклонения показателей ПОЛ и АОС в плазме крови в группах «С» и «Д», период восстановления
|
Показатель |
Отклонение группа Д |
Отклонение группа С |
|
Диеновые конъюгаты, гептановая фаза |
0,123 |
0,0006 |
|
Кетодиены и сопряженные Триены, гептановая фаза |
0,0686 |
0,0004 |
|
Шиффовы основания. Гептановая фаза |
0,002 |
0,002 |
|
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза |
0,262 |
0,0011 |
|
Кетодиены и сопряженные триен Изопропанольная фаза |
0,024 |
0,001 |
|
Шиффовы основания. Изопропанольная фаза |
0,002 |
0,0015 |
|
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза. Индукция ПОЛ Fe2+ |
0,0002 |
115,799 |
|
Кетодиены и сопряженные триены Изопропанольная фаза Индукция ПОЛ Fe2+ |
14442,862 |
9574,889 |
|
Серотонин |
0,0361 |
0,0588 |
|
Активность ксантиноксидазы |
0,0018 |
523,366 |
Результаты проведенных исследований наглядно и достоверно показали возможность использование препарата цераксона с действующим веществом цитоколин для профилактики и лечения последствий ишемии ГМ и послеоперационных ишемических нарушений. Данные достоверны по 6 из 12 биохимических показателей ПОЛ и АОС. Сведения об отклонениях биохимических показателей приведены в таблице № 7 . Введение цераксона до пережатия сонных артерий при операциях на ВСА снижает наличие продуктов окисления (распада), что наглядно продемонстрировано результатами проведенных нами исследований. В группе, где не проводилось введение Цитоколина, значительно увеличивались показатели продуктов распада в плазме крови. В группе с введением цитоколина показатели продуктов распада значительно ниже. Следовательно, снижается риск развития последствий развития ишемии головного мозга и развития в дальнейшем осложнений.
Обсуждение. Для пациентов пожилого и старческого возраста характерно не только снижение резервных возможностей компенсаторно-регуляторных механизмов, но и возникновение адаптационно-регуляторных сдвигов, направленных на поддержание стабильного уровня жизнеспособности. У этой группы пациентов развиваются изменения, лимитирующие резервы кровотока в жизненно важных органах, повышая риск развития ишемических и гипоксических повреждении, прежде всего ЦНС, которая ведет к нарушению когнитивных функций. Любая операция расстраивает в определенной степени физиологически процессы в организме и представляет собой определенный риск развития ранних и поздних осложнений. В процессе операции происходит качественная перестройка биохимических систем, обеспечивающих выживание организма. Реоксигенация головного мозга после реконструкции сонных артерий у пациентов старше 70 лет связана с нарушением гемостаза и включением механизмов повреждения и восстановления дисбаланса различных форм метаболитов.
Сопоставление результатов, полученных в группах, свидетельствует о снижении продуктов перекисного окисления липидов в крови при операции реконструкции СА на фоне введения цитиколина в дозе 2000 мг на раннем этапе и дальнейшем введении лекарственного препарата в дозе 1000 мг в течение 5 дней и при удлинении реабилитационного периода между этапами операции при 2-х стороннем поражении. Динамическое наблюдение за пациентами показало уменьшение частоты возникнования и выраженности клинических проявлений гиперреперфузионного синдрома и острой ишемии мозга на период кросклампинга на фоне введения цитиколина и удлинение реабилитационного периода. Хирургическое вмешательство на двух сонных артериях у пациентов старше 70 лет при интервале между операциями менее 60 суток дезорганизует баланс биохимических процессов ПОЛ и АОС, истощая компенсаторные возможности. Пациенты пожилого возраста менее устойчивы к повторному операционному стрессу, их адаптационные возможности компенсации ишемии мозга на период кросклампинга будут исходно меньше.
Патогенетическая оценка биохимических последствий кросклампинга позволила нам предложить алгоритм действий и выработать оптимальный временной интервал между операциями для уменьшения осложнений при реконструкции контрлатеральной СА у пациентов пожилого и старческого возраста при необходимости реконструкции двух сонных артерий при их гемодинамически значимых поражениях.
Выводы
1.Наболее важным фактором, влияющим на безопасность результатов хирургического лечения на основе оценки показателей ПОЛ-АОС и биологически активных веществ (серотонин), считаем интервал между этапами проведения хирургического лечения.
2. Повышение продуктов ПОЛ, истощение АОС и увеличение окислительной модификации белков при операциях на сонных артериях (даже при отсутствии клинических проявления неврологического дефицита и снижение насыщения кислородом клеток ГМ на 20 % на период пережатия СА) позволяет рассматривать кросклампинг как один из патогенетических механизмов развития осложнений при реконструктивных операциях на СА.
3. Динамика показателей ПОЛ-АОС, серотонин в группе, получавшей цераксон в сравнении с контрольной группой «Д», пациенты, которые не получали цераксон, свидетельствует о снижении активности продуктов распада ПОЛ и стабилизации показателей энергетического обмена, следовательно, оптимальным препаратом для проведения медикаментозной защиты головного мозга и предупреждения развития острой ишемии на период кросклампинга СА и развития гиперперфузии после пуска кровотока по ВСА является препараты группы цитоколина – «цераксон» в суточной дозе 2 грамма за 5 минут до кроклампинга и в дальнейшем в течение 5 дней.
4. Стабилизация биохимических показателей ПОЛ-АОС, серотонина наступает к 60 суткам и позволяет провести хирургическое лечение на контралатеральной сонной артерии с меньшим риском осложнений, как специфических, так и неспецифических. Оптимальным безопасным интервалом между операциями на СА у пациентов старше 70 лет является 60 суток.
Рецензенты:Зотов С.П., д.м.н., зав отделением сосудистой хирургии МБУЗ ГКБ № 8, г. Челябинск;
Владимирский В.В., д.м.н., зав. отд. сосудистой хирургии ОКБ № 1, г. Челябинск.