Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Большинство инсультов (80–85 %) является ишемическими. Из них кардиоэмболические инфаркты составляют только 15–30 % [11]. Неуклонно увеличивается число пациентов пожилого возраста, следовательно, требуется  оптимизация медицинской помощи этой категории больных [3,4,5,2,9,13,14]. Необходимость хирургического  лечения  СА  в старшей возрастной группе достигает  8 % [17].  Известно, что  появление в послеоперационном периоде неврологического дефицита может быть обусловлено синдромом церебральной гиперперфузии, то есть значительным повышением кровотока в бассейне стенозированной артерии, развивающимся после каротидной эндартерэктомии и превышающим метаболические потребности мозга [16, 1, 7]. Оценка метаболического компонента синдрома гиперперфузии возможна с помощью исследования ряда биохимических показателей крови. Каскад патобиохимических изменений, запускаемых при вынужденном кросклампинге СА во время хирургического лечения, приводит к распаду фосфолипидов клеточных мембран, усиливает перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов, оказывающих нейротоксическое действие и вызывающих некроз нервной ткани [12,7]. Эти изменения достаточно детально изучены в рамках патогенеза развития ишемического инсульта и в процессе хирургического лечения патологии сонных артерий  [1]. Усиление активности перекисного  окисления липидов (ПОЛ) наступает в ответ на действие патогенных факторов внешней и внутренней среды [6]. Продукты ПОЛ рассматриваются как биодеструктивные факторы, накопление которых в организме инициирует развитие оксидативного (окислительного) стресса, оказывающего влияние на все адаптационные механизмы [6]. В физиологических условиях активность ПОЛ контролируется системой, антиоксидантной системой (АОС), которая защищает целостность клеточных мембран от разрушительного действия окислительных реакций и поддерживает механизм свободнорадикального окисления на уровне, необходимом для нормального течения окислительных процессов [6]. Еще одним из механизмов повреждения клетки является окислительная модификация белков (ОМБ). Негативное значение   проявляется при их высоком внутриклеточном и внеклеточном уровне.

Цель исследования.  Улучшение результатов и обеспечение безопасности  хирургического лечения 2-х сторонних окклюзионно-стенотических   гемодинамически  значимых поражений  сонных артерий у пациентов  старше 70 лет.                                                                   

  Задачи исследования: 1. Изучить  динамику   показателей  ПОЛ-АОС  и серотонина до пережатия СА, во время пережатия и в послеоперационном периоде,  на основе выявленных изменений  в биохимических показателях, определить наиболее  оптимальный и    безопасный интервал  между этапами  хирургического лечения при 2-х стороннем поражении сонных артерий с учетом факторов риска и выработать тактику  для проведения хирургического  лечения на контралатеральной  сонной артерии  у пожилых пациентов.

2. Разработать и внедрить в практику  метод медикаментозной защиты головного мозга   на период  кросклампинга  сонной артерии  и в раннем  послеоперационном  периоде  для профилактики ишемии головного мозга, доказать его эффективность на основе выявленных  биохимических изменений. 

Материалы и методы. В клиническое  исследование было включено 219 пациентов пожилого возраста, старше 70  лет  с 2-х сторонними окклюзионно-стенотическими  поражениями  сонных артерий.  Все пациенты  обследовались согласно   стандарту РФ   №552 от 21.07.2006 г  и  №401 от 26.05.2006 г. Всем пациентам  было проведено хирургическое лечение – этапная  реконструкция сонных артерий с 2-х сторон. Показания к операции выставлялись в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению заболеваний экстракраниальных артерий.

Дизайн  исследования

1 ЭТАП 

                                                           

 

1. Группа исследования «А» – 83 пациента,  которым  реконструктивная операция на контралатеральной сонной артерий выполнена  в интервале   60 суток после первой операции.

2. Группа сравнения «В» – 84 пациента,  которым  реконструктивная операция на контралатеральной сонной артерии  выполнена после  первой операции  через 14-21-30 дней.

3. Группа « С» – 40 человек,  которым  профилактика ишемии  головного мозга проводилась введением препарата  цераксон  в максимально разрешенной суточной дозе 2 г вв  за 5 минут до кроссклампинга   ВСА  с действующим веществом Цитиколин* (Citicoline*) и с последующим введением  по 1 гр. в течение 5 суток. Реконструкция контралатеральной сонной артерий проводилась через 60 суток.     

4. группа «Д»  – 12 пациентов  которым цераксон не вводился  во время операции и послеоперационном периоде. Реконструкция контралатеральной сонной артерии проводилась через 60 суток.      

Все пациенты старше 70 лет, которые были включены в исследование и прооперированы на двух сонных артериях, имели несколько сопутствующих заболеваний. Преобладали пациенты с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения 2–3 функциональный класс). Подробные данные приведены на рис. 1.

.

Рис. 1. Сопутствующие заболевания у мужчин и женщин в группе «А», группе «В», в группе «С» и в группе «Д»

 При оценке неврологического статуса пациентов в группе исследования и в группе сравнения мы придерживались классификации А.В. Покровского [10]. 

                                                                                                                                  Таблица 1     

Распределение пациентов по видам  неврологической симптоматики согласно классификации А.В. Покровского [10]

ВИД СМН	Группа« А»	Группа» В»	Группа «С»	группа «Д»
	N= 83	N =  84	N=40	N=12
Ассимптомные	8(9,6%)	11 (13,1%)	12(30,0%)	3(25,0%)
ТИА	18 (21,7%)	19 (22,6%)	2(5,0%)	1(8,3%)
ДЭП	45(54,2%)	41(48,8%)	25(62,5%)	7(58,3%)
Завершенный инсульт	12(14,5%)	13(15,5%)	1(2,5%)	1(8,3%)

  Как известно, любая операция дестабилизирует  в определенной степени естественные физиологические процессы. Степень компенсаторных возможностей  зависит, в том числе и  от возраста пациента.  В пожилом возрасте адаптационные  механизмы отличаются от таковых в других возрастных группах. Известно, что даже  незначительная дестабилизиция физиологических процессов в организме пожилых больных может вызвать цепь  патологических реакций и резко ухудшить  состояние [7].  Нами изучены непосредственные и отдаленные результаты проведенного хирургического лечения: количество специфических и неспецифических осложнений во время операции, в раннем и позднем послеоперационных периодах: летальность, ТИА, инфаркт мозга, инфаркт миокарда, прогрессирование стенокардии, наличие и выраженность репефузионного синдрома.  В связи с тем, что у пожилых пациентов старше 70 лет  при 2-х стороннем поражении сонных артерий  снижено мозговое кровообращение, снижены компенсаторные механизмы,  нас интересовали  аспекты динамики  повреждающих и защитных механизмов в период хирургического лечения.  Для этого пациентам исследуемых групп мы  провели динамическое биохимическое исследование маркеров «ПОЛ-АОС» и содержания серотонина  до операции и далее на   7-14-30-60 сутки.  Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) в гептан-изопропанольных экстрактах  проводили спектрофотометрическим методом по Волчегорскому И.А. и соавт. (1989, 2000).  Определение конечных продуктов перекисного окисления липидов  производили  спектрофотометрическим методом по Львовской Е.И. с соавт. (1998). Количественное определение серотонина проводили твердофазным неконкурентным иммуноферментным методом в сыворотке крови. Определение интенсивности  аскорбат-индуцированного  ПОЛ  по  Е.И. Львовской.

Результаты исследования. В реконструктивной хирургии СА  грозным осложнением является острая ишемия  головного мозга  и развитие  гиперперфузии после пуска кровотока по ВСА, в основе которого лежит процесс повреждения и дисфункция первично ишемизированной мозговой ткани в результате восстановления артериального кровотока, которое проявляется нарушением целостности клеточных мембран и активацией процессов ПОЛ, истощением АОС. У пожилых пациентов старше  70 лет с двухсторонним поражением  сонных артерий  мы исследовали уровень содержания первичных (ПП), вторичных (ВП) и конечных (КП) изопропанолрастворимых  и гептанрастовримых  продуктов ПОЛ  до операции  и в следующие 7-е,  14-е,  28-е  и 60-е сутки после  операции.                                                                                                                                                   

                                                                                                                               Таблица  2

Содержание изопропанолрастворимых продуктов ПОЛ в сыворотке крови у пациентов группы «А»  n= 58  и группы «В» n=54 второй этап операции

Продукты ПОЛ	группы	До операции	Изопропаноловая фаза
			7-е сутки п/о	14сутки п/о	28сутки п/о	60сутки п/о
ПП	«А»	0,417±0,05	1,179±0,059   281%	0,99±0,051    236%	0,588±0,029     140%	0,510±0,03
	«В»	0,419±0,03	1,809±0,09      432%	1,463±0,073       349%	0,874±0,043        209%
ВП	«А»	0,327±0,02	1,438±0,073     437%	0,606±0,031      184%	0,525±0,027    160%	0,331±0.03
	«В»	0,328±0,04	1,609±0,08      489%	1,379±0,068        419%	0,678±0,034        206%
КП	«А»	0,022±0,00	0,05±0,005       208%	0,045±0,002        188%	0,029±0,002       121%	0.025±0.00
	«В»	0,024±0.00	0,092±0.006       383%	0,089±0,005     371%	0,033±0.002        138%

Различия  достоверны P < 0,05.

   Как видно из данных таблицы  2, содержание изопропанолрастворимых  продуктов  ПОЛ в сыворотке крови у пациентов  группы «А» в течение 2-х месяцев  на период второго  этапа операции существенно снижается и практически восстанавливается  до значений предоперационного периода. Таким образом, перед вторым этапом операций содержание продуктов ПОЛ   соответствовало   изначальному уровню. Содержание  первичных продуктов  ПОЛ  в сыворотке   крови пациентов группы «В»  на  7 суток после  второй операции  резко  повышалось в сравнении с  группой «А»,  восстанавливалось  медленнее  и  даже спустя   месяц  превышало  в  2 раза  дооперационный уровень.  Подобным  же образом  изменялся  и уровень вторичных продуктов перекисного  окисления липидов.  Степень повреждения  этой  системы  в  группе «В»  также превышала таковую  у пациентов группы «А», а восстановление показателей в группе «В» происходило медленнее, чем в группе «А».

   Содержание  конечных   продуктов  перекисного окисления липидов  в сыворотке крови   пациентов  группы « А» в   2 раза возрастало  через 7  суток после  операции  и  спустя  2   месяца  ко второму этапу операции  практически  соответствовало дооперационному   уровню. В группе «В» показатель конечных продуктов перекисного окисления липидов   нарастал быстро   и  медленно  снижался.   Результаты  приведены в таблице 3.

                                                                                                                            Таблица 3

Динамика изменения содержания гептанрастворимых продуктов ПОЛ в сыворотке крови в группе «А» n= 58  и в группе «В» n=54, второй этап операции

Продукты ПОЛ		До операций	Гептановая фаза
			7-е сутки  по	14-е сутки по		28-е сутки по	60–е сутки по
ПП	«А»	0,585±0,03	1,198±0,058        204%		0,959±0,049           163%	0,634±0,033       108%	0,588±0,03
	«В»	0,587±0,03	1,799±0,091        306%		1,388±0,072         236%	1,066±0,054         182%
ВП	«А»	0,272±0,01	0,689±0,035        253%		0,598±0,03      220%	0,362±0,02          133%	0,274±0,01
	«В»	0,270±0,01	1,987±0,09      731%		1,076±0,054       396%	0,582±0,029      214%
КП	«А»	0,026±0,00	0,131±0,007     504%		0,124±0,25       477%	0,038±0,002       146%	0,027±0,00
	«В»	0,024±0,00	0,197±0,009        758%		0,227±0,01        873%	0,056±0,002       215%

Различия  достоверны P < 0,05.

Как видно  из таблицы 3, в послеоперационном периоде в  обеих группах  эти значения существенно превышают  значения   предоперационного  периода,  и даже через месяц  не восстанавливается до предоперационных  значений. При сравнении показателей  в группах  А  и  В  видно, что у пациентов группы «В»  содержания гептанрастворимых первичных продуктов ПОЛ на  все сроки исследования выше, чем у пациентов группы «А» и даже спустя  месяц после операции в 2 раза превышает предоперационный уровень. Подобным же образом  ведут себя и показатели ВП и КП.  Таким образом, у пациентов группы «В»  уровень повреждения системы ПОЛ выше, а темп восстановления  ниже,  чем у пациентов группы «А».  Эти результаты свидетельствуют о том,  что через 14 суток после операции   в группе «А»  и  в группе «В»  содержание   как первичных, вторичных, так и конечных продуктов изопропанолрастворимых  и гептанрастворимых  продуктов  ПОЛ в сыворотке крови не достигало значения   дооперационного периода, и только спустя 2 месяца у пациентов группы «А» эти параметры соответствовали  дооперационному  уровню.  Это свидетельствует  об отсутствии факта стабилизации процесса в течение 1 месяца, что,  возможно,  и является, по нашему мнению, причиной  ишемии мозга на период кросклампинга  и развития   реперфузионного синдрома  после пуска кровотока  и увеличения   количества  осложнений.

     Усиление активности Антиоксидантной системы (АОС) – это  защитная реакция головного мозга на  стресс – реваскуляризация  головного мозга. Влияние операции на изменения антиокислительной активности  (АОА)  прослеживали по динамике  изменения индуцированного ПОЛ, на основании которой можно  косвенно судить  о суммарной АОА.  Уровень индуцированного ПОЛ  указывает на сохранность ненасыщенных жирных кислот  и отражает результат действия антиоксидантов. Определяли  АОА1 – индуцированное ПОЛ, оценивали по изменению величин оптических плотностей Е232/Е220  после внесения индуцирующей ПОЛ смеси (0,5 мМ  аскорбиновой кислоты и 50мкМ FeSO4х H2O)  изопропанольным  экстрактам крови.  АОА2 – индуцированное ПОЛ – по изменению величин оптических плотностей Е278/Е220. Значения выражали в процентах к исходному уровню. В таблице  4 представлены  данные аскорбат-индуцированного ПОЛ в сыворотке крови  в исследуемых группах. 

                                                                                                                                       Таблица 4

Содержание аскорбат-индуцированного  ПОЛ  в сыворотке крови у пациентов группы «А» и группы «В», второй этап операции

 

	АОА	группы		До Операций	Сыворотка  крови
					7-е сутки по	14-е сутки по	28-е сутки по	60-е сутки по
	АОА1		«А»	97±4,85	138,1±6,92 142,3%	150±7,55   155%	89±4,95     92%		96±4,35
			«В»	95±4,85	105,5±5,28       109%	64±3,22      66%	74,3±3,88       77%
	АОА2		«А»	91,5±4,55	124±6,22 135,5%	66±3,32       72,1%	94±4,77    103%		93,5±4,52
			«В»	92,4±4,57	82,1±4,12      90%	98±4,9    107%	112±5,6     122.4%
Различия  достоверны P < 0,05. Результаты,  приведенные в таблице 4,   свидетельствуют,   что показатели АОС через месяц после операции восстанавливаются до предоперационного  уровня  в группе «А», в то время как в группе «В»   АОА 1   не восстанавливается  ни через 14 дней, ни через 28. Истощение системы  АОС в послеоперационном периоде  в группе «В» является прогностическим показателем послеоперационных осложнений.

          Защитно-адаптационные  механизмы реакций организма оценивали по динамике изменений  уровня серотонина.   Сератониновая дизрегуляция  вызывает циркуляторную  гипоксию и усугубляет нарушение тканевого метаболизма. Изменение содержания серотонина у пациентов исследуемых групп представлены. 

                                                                                                                    Таблица 5

Содержание  серотонина в сыворотке крови у пациентов группы «А» и группы «В» (нг/мл), второй этап операции

параметр	группы	До опер.	Послеоперационный период
				7 сутки	14 сутки	28 сутки	60 сутки
SERнг/мл	«А»	72,1±3,62		217,32±11,7 301%	181,2±9,6 231,7%	111,37±5,2 154,0%	72,4±3,61
	«В"	71,2±3,60		278,5±15,6 368%	231,6±11,6 309%	175,1±9,5 242,5%

Различия  достоверны *P < 0,05.

Анализ данных исследования свидетельствует о  повышении уровня серотонина  во все сроки послеоперационного периода со снижением уровня значений  с 14 суток. В группе А ко второму этапу операции содержание серотонина  приближалось к дооперационным значениям, а в группе «В»  эти показатели спустя 14 суток в 3 раза превышали значения  начального уровня. 

                                                                                                            Таблица 6

Биохимические показатели  в группе исследования в группе «С» – пациенты, которые получали цераксон в динамике. N =40

Показатель	Исходный показатель	После пробы	1 сутки	3 сутки	Дисперсия
Диеновые конъюгаты, гептановая фаза	1,056*	1,0786*	1,0876	1,118	0,001
Кетодиены и сопряженные триены,  гептановая фаза	0,241*	0,193*	0,204	0,206	0,0004
Шиффовы основания. Гептановая фаза	0,078*	0,056*	0,066	0,034	0,002
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза	0,807*	0,854*	0,878	0,815	0,001
Кетодиены  и сопряженные триены  Изопропанольная фаза	0,218*	0,201*	0,245	0,169	0,001
Шиффовы основания. Изопропанольная фаза	0,035*	0,022*	0,054	0,026	0,001
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза Индукция ПОЛ  Fe2+	146,320*	127,900*	122,300	138,658	115,799
Кетодиены и сопряженные триены  Изопропанольная фаза Индукция ПОЛ  Fe2+	518,396*	543,871*	411,422	649,749	9574,890
Серотонин	0,559*	0,538*	0,994	0,455	0,059
Активность ксантиноксидазы	1,835*	2,337*	0,756	1,563	523,366

*P<0,05

                                                                                                                                     Таблица  7 

Биохимические показатели  в группе сравнения  «Д» – пациенты, которые не получали цераксон в динамике. N =12

Показатель	Исходный показатель	После пробы	1 сутки	3 сутки	Дисперсия
Диеновые конъюгаты гептановая фаза	1,057*	1,457*	1,895	1,618	0,123
Кетодиены и сопряженные триены  гептановая фаза	0,257*	0,498*	0,569	0,892	0,069
Шиффовы основания. Гептановая фаза	0,077*	0,198*	0,569	0,568	0,0018
Диеновые конъюгаты Изопропанольная фаза	0,807*	1,782*	1,001	0,616	0,262
Кетодиены и сопряженные триены  Изопропанольная фаза	0,218*	0,401*	0,264	0,562	0,024
Шиффовы основания. Изопропанольная фаза	0,035*	0,265*	0,131	0,050	0,002
Диеновые конъюгаты Изопропанольнаяфаза Индукция ПОЛ  Fe2+	146,320*	156,900*	138,325	147,658	0,0002
Кетодиены и сопряженные триены  изопропанольнаяфаза Индукция ПОЛ  Fe2+	518,396*	781,813*	546,156	659,132	14442,862
Серотонин	0,559*	0,875*	1,0000	0,895	0,0361
Активность ксантиноксидазы	1,835*	3,492*	0,895	1,781	0,002

*P>0,05.

                                                                                                       Таблица  8

Итоговые отклонения показателей ПОЛ и АОС в плазме крови в группах «С» и «Д», период восстановления

Результаты проведенных исследований наглядно и достоверно показали возможность использование препарата  цераксона  с действующим веществом цитоколин   для профилактики и лечения  последствий ишемии ГМ и послеоперационных ишемических нарушений. Данные достоверны по 6 из 12 биохимических показателей ПОЛ и АОС. Сведения об отклонениях биохимических показателей  приведены в таблице № 7 . Введение цераксона до пережатия сонных артерий при операциях на ВСА снижает наличие продуктов окисления (распада),  что наглядно продемонстрировано результатами проведенных нами  исследований. В группе, где не проводилось введение Цитоколина, значительно увеличивались показатели продуктов распада в плазме крови. В группе с введением цитоколина показатели продуктов распада значительно ниже.  Следовательно, снижается риск развития последствий развития ишемии головного мозга и развития в дальнейшем   осложнений.

Обсуждение. Для пациентов пожилого и старческого возраста характерно  не только снижение резервных возможностей компенсаторно-регуляторных механизмов, но и возникновение адаптационно-регуляторных сдвигов, направленных на поддержание стабильного уровня  жизнеспособности. У этой группы пациентов  развиваются изменения, лимитирующие резервы кровотока  в жизненно важных органах,  повышая риск развития ишемических и гипоксических  повреждении, прежде всего  ЦНС, которая ведет к нарушению когнитивных функций. Любая операция расстраивает в определенной степени физиологически процессы в организме и представляет собой определенный риск развития  ранних и поздних  осложнений.  В процессе операции происходит  качественная перестройка биохимических систем, обеспечивающих выживание организма. Реоксигенация  головного мозга после реконструкции сонных артерий у пациентов  старше 70 лет  связана с нарушением гемостаза и включением  механизмов повреждения и восстановления дисбаланса  различных форм метаболитов.

       Сопоставление результатов, полученных в группах, свидетельствует о снижении продуктов перекисного окисления липидов в крови при операции реконструкции СА на фоне введения цитиколина в дозе 2000 мг  на раннем этапе и дальнейшем введении лекарственного препарата в дозе 1000 мг в течение 5 дней и при  удлинении реабилитационного периода между этапами операции при 2-х стороннем поражении. Динамическое наблюдение за пациентами показало уменьшение частоты возникнования и выраженности клинических проявлений гиперреперфузионного синдрома и острой ишемии  мозга на период кросклампинга  на фоне введения цитиколина и удлинение реабилитационного  периода. Хирургическое вмешательство на двух сонных артериях у пациентов старше 70 лет  при интервале между операциями менее 60 суток дезорганизует баланс биохимических процессов ПОЛ и АОС, истощая компенсаторные возможности. Пациенты   пожилого возраста менее устойчивы к повторному операционному стрессу,  их адаптационные возможности  компенсации ишемии мозга на период  кросклампинга будут  исходно меньше.

Патогенетическая  оценка   биохимических  последствий  кросклампинга позволила нам  предложить алгоритм действий и выработать  оптимальный временной интервал между операциями для уменьшения осложнений при  реконструкции контрлатеральной СА у пациентов пожилого и старческого возраста при  необходимости реконструкции двух сонных артерий при их гемодинамически значимых поражениях.

Выводы

 1.Наболее важным фактором,  влияющим на безопасность  результатов хирургического лечения на основе оценки показателей ПОЛ-АОС и биологически активных веществ (серотонин),  считаем интервал между этапами проведения  хирургического лечения. 

2. Повышение продуктов ПОЛ, истощение АОС и увеличение окислительной модификации  белков при операциях на сонных артериях (даже при отсутствии клинических проявления неврологического дефицита и снижение  насыщения кислородом клеток ГМ на 20 % на период пережатия СА) позволяет рассматривать кросклампинг как один из патогенетических механизмов развития осложнений при реконструктивных операциях на СА.  

3. Динамика показателей ПОЛ-АОС, серотонин  в группе, получавшей  цераксон  в  сравнении с контрольной группой «Д», пациенты,  которые не получали  цераксон,    свидетельствует  о снижении активности  продуктов распада ПОЛ и стабилизации показателей энергетического обмена, следовательно,  оптимальным препаратом для  проведения медикаментозной защиты головного мозга  и предупреждения  развития острой ишемии на период кросклампинга СА  и развития гиперперфузии после пуска кровотока по ВСА  является препараты  группы цитоколина – «цераксон» в суточной дозе 2 грамма   за 5 минут до кроклампинга и  в дальнейшем в течение 5 дней.

4. Стабилизация биохимических показателей ПОЛ-АОС, серотонина наступает к 60 суткам и позволяет провести хирургическое лечение на контралатеральной сонной артерии с меньшим риском осложнений, как специфических, так и неспецифических. Оптимальным безопасным интервалом между операциями на СА у пациентов старше 70 лет является 60 суток.

Рецензенты:

Зотов С.П., д.м.н., зав отделением  сосудистой хирургии  МБУЗ ГКБ № 8, г. Челябинск;

Владимирский В.В., д.м.н., зав. отд. сосудистой хирургии ОКБ № 1, г. Челябинск.