Безусловно, для решения этой проблемы необходима разработка эффективной профилактики ССЗ, что невозможно без полного понимания этиологии и механизмов развития данной патологии. В связи с чем, по-прежнему актуальным является детальное изучение всех известных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии, как средовых, так и генетических [10, 11, 15].
Наименее исследованными на сегодняшний день остаются генетические механизмы предрасположенности к ССЗ. Сложность их изучения заключается в большом количестве генов, которые могут участвовать в формировании наследственной предрасположенности как самостоятельно, так и путем взаимодействия друг с другом. После завершения очередных стадий проектов «Геном человека», «1000 и 1 геном», GWAS (Genome - WideAssociationStudy) накоплено огромное количество информации как о полиморфных участках генома человека в целом, так и об их корреляциях с различными заболеваниями [14]. Стоит отметить, что полиморфизм обнаружен во всех структурных элементах генома: экзонах, интронах, регуляторных участках и т.д. При этом вариации, затрагивающие непосредственно кодирующие фрагменты гена (экзоны) и отражающиеся на аминокислотной последовательности их продуктов, наблюдают относительно редко, однако именно они представляют наибольшую ценность. Большинство случаев полиморфизма выражаются либо в заменах одного нуклеотида (SNP -singlenucleotidepolymorphism), либо в изменении количества повторяющихся фрагментов [4].
На сегодняшний день выявлен полиморфизм десятков генов, претендующих на роль наследственных маркеров атеросклероза, АГ, ИБС, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7, 26, 27, 33, 37, 41]. Однако остается не до конца ясным их клиническое и прогностическое значения, кроме того, данные литературы отличаются заметной противоречивостью.
Несомненно, поиск генов-кандидатов ССЗ должен основываться на имеющихся представлениях о механизмах их развития. Как известно, одним из главных механизмов развития кардиоваскулярной патологии является дисбаланс нейрогуморальных систем организма, в частности патологическое повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В данном обзоре будут описаны имеющиеся на сегодняшний день сведения о клинически значимых полиморфизмах генов, кодирующих рецепторы, ферменты и гормоны РААС, участие которых в патогенезе АГ, ИБС и ХСН не вызывает сомнения.
Одним из ключевых звеньев РААС является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Известен полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) типа I/D (insertion/deletion) в 16-м интроне, связанный с активностью АПФ в крови: носители генотипа II имеют самый низкий уровень фермента, в то время как у людей с DD генотипом он максимален. Таким образом, наличие аллельного варианта D приводит к повышенному содержанию ангиотензина II, снижению уровня брадикинина и может являться фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии [28] .
К настоящему времени накоплено множество данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с инфарктом миокарда, внезапной смертью, АГ, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), гипертрофической кардиомиопатией, дисфункцией эндотелия [16, 17, 28, 32]. В частности, в одном из исследований было установлено, что наличие аллеля D в генотипе пациентов ассоциировалось с более высокими уровнями артериального давления (как систолического, так и диастолического), склонностью к кризовому течению гипертонической болезни и достоверно большей выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка. Наличие генотипа II у пациентов с артериальной гипертонией наоборот было связано с ее бессимптомным течением и достоверно более поздним возраст манифестации [31]. Кроме того, показано, что генотип DD чаще встречается у пациентов с ИБС, сахарным диабетом и наличием других факторов риска (гиперлипидемией, курением, семейным анамнезом ССЗ) [28, 31, 34].
При проведении J. Steassen и соавт., метаанализа 145 исследований с общим количеством наблюдений 49 959, посвященных изучению полиморфизма различных генов, кодирующих белки РААС, показано, что у пациентов с генотипом DD риск развития ХСН был выше на 45 % [5]. Однако другие авторы описывают высокую частоту встречаемости аллеля D только среди пациентов, страдающих тяжелыми формами ХСН, а некоторые вообще не установили статистически значимых различий в частоте встречаемости аллелей гена АПФ у пациентов с ХСН [6]. Однако по данным ряда других исследований между контрольными группами и группами пациентов, страдающих ХСН, выявлено не было. Также не было установлено и достоверной связи наличия аллеля D с тяжестью течения ХСН [5, 18].
Большой интерес вызывает изучение роли полиморфизма гена АПФ и в связи с широким применением в современной кардиологии ингибиторов этого фермента. Так, в ряде исследований было установлено, что наличие аллели D гена АПФ связано с более выраженным снижением экспрессии ангиотензиновых рецепторов 1 типа и уменьшением эндотелиальной дисфункции при терапии ингибиторами АПФ, по сравнению с пациентами - носителями аллели I [34]. В другом исследовании показано, что при лечении пациентов с АГ фозиноприлом в суточной дозе 20 мг в течение 6 месяцев, у больных с DD генотипом отмечалось более значимое снижение систолического и диастолического артериального давления, по сравнению с пациентами, имеющими генотипы ID и II [38]. Не менее интересным является факт выявления связи полиморфных вариантов гена АПФ с побочными эффектами ингибиторов АПФ. Например, снижение функции почек у пациентов с ХСН во время лечения ингибиторами АПФ в большей степени отмечалось у лиц с генотипом II. Кроме того II генотип также ассоциировался с более частым развитием кашля во время терапии ингибиторами АПФ [39].
Не менее важной составляющей РААС является белок - ангиотензиноген (АТГ). Описано несколько полиморфных состояний гена, кодирующего ангиотензиноген (AGT), однако наиболее значимыми являются полиморфные варианты М235Т и Т174М, связанные с уровнем активности АТГ плазмы крови, содержанием ангиотензина II и, следовательно, с риском сердечно-сосудистых заболеваний [23, 24, 41]. По данным литературы наличие в аллеля риска 174М гена AGT гораздо чаще встречается у пациентов с ИБС, перенесенным инфарктом миокарда и гипертрофией левого желудочка [13, 24]. При изучении М235Т полиморфизма установлено, что вариант 235Т является независимым фактором риска развития инфаркта, фактором риска ишемической болезни сердца [29]. Кроме того, было обнаружено, что наличие одного или двух Т аллелей приводило к существенному повышению уровня АТГ в плазме, что вело к увеличению содержания ангиотензина II, чем многие авторы объясняют ассоциацию этого полиморфизма с артериальной гипертензией [204, 35]. Sethi A. etal. был проведен метаанализ, цель которого заключалась в изучении связи М235Т полиморфизма гена АТГ с концентрацией ангиотензиногена в плазме крови, уровнем систолического и диастолического давления, АГ и риском развития ИМ и ИБС. В исследование были включены три крупные этнические группы: представители европеоидной, монголоидной и негроидной рас. У представителей европеоидной расы отмечалось повышение концентрации АТГ в плазме крови на 5 % у МТ гетерозигот и на 11 % у гомозигот по 235Т аллелю по сравнению с носителями ММ генотипа. М235Т полиморфизм гена АТГ ассоциирован с риском развития АГ у европеоидов и коренных жителей Азии. Однако во всех трех этнических группах данный полиморфизм не был ассоциирован с риском развития ИМ и ИБС [13, 36].
Ген, кодирующий рецептор типа I ангиотензина II (AGTR1), расположен на 3 хромосоме (3q24). Наиболее активно изучается полиморфизм1166C, приводящий к замене аденина (А) на цитозин (С) в 1166 положении гена AGTR1. А. Bonnardeaux и соавт. доказали, что мутация именно в 1166-м положении нуклеотидной последовательности гена АТР 1 влияет на функциональную активность рецептора и ангиотензина II [20]. Другими авторами установлено, что генотип С1166 ассоциирован с более высокой активностью ангиотензина II у пациентов с ИБС, и с жесткостью сосудистой стенки у пациентов с АГ [21, 22, 40]. Кроме того, выявлена связь данного полиморфного варианта гена АТР 1 с развитием ИБС в более молодом возрасте [19].
Данные о влиянии полиморфизмов генов AGT и AGTR1 на течение ХСН также малочисленны и противоречивы. В некоторых исследованиях показано, что данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития ХСН у больных ИБС [6]. В то же время другие авторы не выявили значимых различий в развитии ипрогрессировании ХСН в зависимости от полиморфных вариантов вышеуказанных генов [3]. Данные противоречия, вероятно, можно связать с отсутствием крупных проспективных исследований в этой области.
Таким образом, обзор отечественной и зарубежной литературы показывает, что результаты исследований полиморфизма генов РААС у пациентов с различной кардиоваскулярной патологией достаточно противоречивы, поэтому их определение до настоящего времени не входит в алгоритмы диагностики кардиологических пациентов. Во многом это связано с малочисленностью и клинической неоднородностью исследуемых выборок пациентов. Кроме того, до настоящего время ни для одного ССЗ не удалось выявить все гены («генная сеть» заболевания), участвующие в формировании наследственной предрасположенности, а исследование отдельных генов не решает проблему «недостающей» («исчезающей») наследственности [2]. Также стоит отметить, что накапливается все больше фактов, свидетельствующих о значимой роли в формировании наследственной предрасположенности эпигенетической изменчивости, которая обуславливает не только активность, но и взаимодействие генов между собой. Тем не менее, составление «генной сети», идентификация вней центральных генов и генов-модификаторов, исследование межгенных иген-средовых взаимодействий, разработка на этой основе комплекса профилактических и лечебных мероприятий индивидуальны для каждого пациента, несомненно, составляют стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления, получившего название предиктивная медицина [4].
Рецензенты:
Довгалевский П.Я., д.м.н., профессор, директор «Саратовский НИИ кардиологии» ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;
Козлова И.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.