Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Мартынович Т.В. 1 Акимова Н.С. 1 Федотов Э.А. 2 Корсунова Е.Н. 1 Соколов И.М. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения России
2 ООО «Медицинский Di центр»
В данном научном обзоре описаны результаты исследований, посвященных изучению полиморфизма генов – кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний. Подробно описаны данные о полиморфизме генов, кодирующих ферменты, гормоны и рецепторыренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активность которых напрямую связана с развитием и прогрессированием таких сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность. Представлены результаты исследований, подтверждающих связь полиморфных вариантов генов АСЕ, АGT и AGTR1, кодирующих ангиотензинпревращающий фермент, ангиотензиноген и ангиотензиновые рецепторы с развитием и характером течения артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности. Кроме того, представлены данные о связи полиморфных вариантов вышеуказанных генов с эффективностью терапии и частотой развития побочных эффектов при назначении ингибиторов АПФ данным пациентам.
хроническая сердечная недостаточность
ишемическая болезнь сердца
ангиотензинпревращающий фермент
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
полиморфизм генов
1. Акимова Н.С., Персашвили Д.Г., Шварц Ю.Г. и др. Когнитивные расстройства и состояние серого вещества головного мозга при ХСН на фоне ИБС // Сердечная недостаточность. – 2011. – Т. 12. – № 5. – С. 282-285.
2. Баранов В.С. Геном человека, «недостающая» наследственность и генетический паспорт // Медицинская генетика. – 2011. – № 9 (111). – С. 3-10.
3. Гандалоева М.А. Клинико-генетические детерминанты хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Ростов-на-Дону, 2009. – 135 с.
4. Горбунова В.И. Медицинская генетика. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования. – СПб.: СПбГПУ. – C. 279-282.
5. Иванов С.Г., Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции // Кардиология СНГ. – 2006. – № 4. – С. 267-270.
6. Дорофеева Н.П., Кастанаян А.А., Шлык С.В.и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью // Артериальная гипертензия. – 2005. – Т. 11. – № 4. – С. 235-238.
7. Кириченко П.Ю. Роль гемодинамических, конституционных и генетических факторов в формировании хронической недостаточности кровообращения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 2001. – 137 с.
8. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) // Сердечная недостаточность. – 2010. – № 1 (57).
9. Наумова Е.А., Шварц Ю.Г. Выполнение больными врачебных назначений: эффективны ли вмешательства, направленные на улучшение этого показателя? // Международный журнал медицинской практики. – 2006. – № 1. – С. 48.
10. Олейников В.Э., Матросова И.Б., Сергацкая Н.В. и др. Диагностическая ценность и клиническая значимость метода оценки артериальной жесткости сердечно-лодыжечного сосудистого индекса // Терапевтический архив. – 2010. – Т. 82. – № 9. – С. 68-72.
11. Олейников В.Э., Матросова И.Б., Ястребова Е.И., Фадеева С.С. Влияние гипертензии и метаболического синдрома на структуру и функции артерий // Международный медицинский журнал. Клиника. Диагностика. Лечение. – 2008. – № 1. – С. 56.
12. Стрекалов Д.Л. Молекулярные основы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний // Учебное пособие. – СПбГПМА, 2004. – 21 c.
13. Нгуен Тхи Чанг. Исследование ассоциации Т174М и M235T гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца в Ростовской популяции // Фундаментальные исследования. – 2010. – № 3. – С. 114-121.
14. Новиков П.В. ДНК-тестирование: моногенные и мультифакториальные болезни. РМЖ. – 2011. – № 12. http://www.rmj.ru/articles_7715.htm.
15. Шварц Ю.Г., Маршалкина Н.А., Федотов Э.А. Инфекционные факторы риска у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сердечной недостаточностью и пароксизмальной мерцательной аритмией // Журнал сердечная недостаточность. – 2004. – № 5. – С. 22.
16. Abbas S.1, Raza S.T., Chandra et al. Association of ACE, FABP2 and GST genes polymorphism with essential hypertension risk among a North Indian population. AAnn Hum Biol. 2014 Oct 30:1–9.
17. Bai Y., Wang L., Hu S., Wei Y. Association of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism with heart failure: a meta-analysis.Mol Cell Biochem. 2012 Feb; 361(1-2):297–304. Epub 2011. Oct. 21.
18. Benetos A., Gautier S., Ricard S. et al. Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. Circulation. 1996; 94:698–703.
19. Bloem L.J., Manatunga A.K., Takeda R. The Serum angiotensinogen concentration and the angiotensinogen gene in white and black children. J Clean Invest 1995; 95: 948–53.
20. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension 1994; 24: 63–9.
21. Buraczyńska M., Pijanowski Z., Spasiewicz D. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease. Kardiol Pol. 2003 Jan; 58(1):1–9.
22. Danser A.H., Schunkert H. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: Potential mechanisms for their association with cardiovascular diseases. Eur J Pharmacol. 2000; 410:303–316.
23. Dieguez-Lucena J.L., Aranda-Lara P., Ruiz-Galdon M. et al. Angiotensin I-converting enzyme genotypes and angiotensin II receptors. Response to therapy. Hypertension. 1996; 28:98–103.
24. Dickson M.E., Sigmund C.D. Genetic basis of hypertension: revisiting angioten-sinogen. Hypertension. - 2007; 48:14–20.
25. Fatini C., Abbate R., Pepe G. et al. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile: the role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen gene polymorphisms. Eur Heart J 2000; 21: 633–8.
26. Forstermann U., Munzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace. Circulation 2006; 113:1708-1714.
27. Lechin M., Quicones M.A., Omran A. et al. Angiotensin-I-converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Сirculation 1995; 92: 1808–12.
28. Kondo H.1, Ninomiya T., Hata J. et al. Angiotensin I-Converting Enzyme Gene Polymorphism Enhances the Effect of Hypercholesterolemia on the Risk of Coronary Heart Disease in a General Japanese Population: The Hisayama Study. J AtherosclerThromb. 2014 Oct 23.
29. Katsuya T., Koike G., Yee T., Sharpe N., Jackson R., Norton R., Horiuchi M., Pratt R., Dzau V. // Lancet. – 1995. – V. 345. – P. 1600-1603.
30. Margues G.M.D., Krieger J.E., Casarini D.E. Angiotensin-converting enzyme: a possible genetic marker of hypertension – Hypertension. – 2002. – Vol. 20 (Suppl. 4). – P. 263.
31. Mulder H.J., van Geel P.P., Schalij M.J. et al. PREFACE trial. DD ACE gene polymorphism is associated with increased coronary artery endothelial dysfunction: the PREFACE trial. Heart 2003; 89; 557–8.
32. Pereira S.B., Velloso M.W., Chermont S. et al. β-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibility, response to treatment and prognosis in heart failure: Implication of ethnicity. Mol Med Report. 2012 Oct 9. doi: 10.3892/mmr.2012.1120.
33. Prasad A., Narayanan S., Husain S. et al. Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition. Circulation. 2000; 102:35–41.
34. Sakhteh M.1, Poopak B.2, Amirizadeh N. et al. Polymorphism and synergism of angiotensin-converting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) genes in coronary artery disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014 Dec 12. pii: 1470320314561247.
35. Sethi A.A., Nordestgaard B.G., Agerholm-Larsen B., et al. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Hypertension. 2001 Mar; 37(3):875-81.].
36. Sethi A.A., Nordestgaard B.G., Gronholdt M.L., et al. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension. – 2003. Jun; 41(6):1202-11. Epub 2003. May 12.
37. Song G.G., Lee Y.H. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and susceptibility to systemic sclerosis: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2014 Oct 7; 13(4):8174-83. doi: 10.4238/2014.October.7.12.
38. Stavroulakis G.A., Makris T.K. et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. CardiovascDrugsTher. 2000; 14:427–32.
39. Takahashi T., Yamaguchi E., Furuya K. et al. The ACE gene polymorphism and cough threshold for capsaicin after cilazapril usage. Respir Med. 2001; 95:130–5.
40. Van Geel P.P., Pinto Y.M., Voors A.A. et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries. Hypertension. 2000; 35:717–21.
41. Wang Q.S., Li Y.G., Chen X.D., Yu J.F., Wang J., Sun J., Lu S.B., Jin L., Wang X.F. Angiotensinogen polymorphisms and acquired atrial fibrillation in Chinese // J Electrocardiol. 2009. No. 20. [Epub ahead of print].
На протяжении многих лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и их осложнения лидируют в структуре заболеваемости и смертности населения различных стран мира [ВОЗ]. Наряду c экономическими потерями, связанными с частыми госпитализациями и высоким процентом инвалидизации пациентов с кардиоваскулярной патологией, не последнее место занимают и социальные аспекты. В частности, большое значение имеет снижение качества жизни пациентов, связанное как с ограничением двигательной активности, так и с прогрессированием когнитивных расстройств, вплоть до развития деменции (слабоумия), в результате ухудшения перфузии головного мозга на фоне имеющейся сердечно-сосудистой патологии [1]. В свою очередь наличие когнитивных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ухудшает их течение и прогноз, прежде всего, влияя на выполнение пациентами врачебных рекомендаций [9].

Безусловно, для решения этой проблемы необходима разработка эффективной профилактики ССЗ, что невозможно без полного понимания этиологии и механизмов развития данной патологии. В связи с чем, по-прежнему актуальным является детальное изучение всех известных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии, как средовых, так и генетических [10, 11, 15].

Наименее исследованными на сегодняшний день остаются генетические механизмы предрасположенности к ССЗ. Сложность их изучения заключается в большом количестве генов, которые могут участвовать в формировании наследственной предрасположенности как самостоятельно, так и путем взаимодействия друг с другом. После завершения очередных стадий проектов «Геном человека», «1000 и 1 геном», GWAS (Genome - WideAssociationStudy) накоплено огромное количество информации как о полиморфных участках генома человека в целом, так и об их корреляциях с различными заболеваниями [14]. Стоит отметить, что полиморфизм обнаружен во всех структурных элементах генома: экзонах, интронах, регуляторных участках и т.д. При этом вариации, затрагивающие непосредственно кодирующие фрагменты гена (экзоны) и отражающиеся на аминокислотной последовательности их продуктов, наблюдают относительно редко, однако именно они представляют наибольшую ценность. Большинство случаев полиморфизма выражаются либо в заменах одного нуклеотида (SNP -singlenucleotidepolymorphism), либо в изменении количества повторяющихся фрагментов [4].

На сегодняшний день выявлен полиморфизм десятков генов, претендующих на роль наследственных маркеров атеросклероза, АГ, ИБС, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7, 26, 27, 33, 37, 41]. Однако остается не до конца ясным их клиническое и прогностическое значения, кроме того, данные литературы отличаются заметной противоречивостью.

Несомненно, поиск генов-кандидатов ССЗ должен основываться на имеющихся представлениях о механизмах их развития. Как известно, одним из главных механизмов развития кардиоваскулярной патологии является дисбаланс нейрогуморальных систем организма, в частности патологическое повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В данном обзоре будут описаны имеющиеся на сегодняшний день сведения о клинически значимых полиморфизмах генов, кодирующих рецепторы, ферменты и гормоны РААС, участие которых в патогенезе АГ, ИБС и ХСН не вызывает сомнения.

Одним из ключевых звеньев РААС является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Известен полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) типа I/D (insertion/deletion) в 16-м интроне, связанный с активностью АПФ в крови: носители генотипа II имеют самый низкий уровень фермента, в то время как у людей с DD генотипом он максимален. Таким образом, наличие аллельного варианта D приводит к повышенному содержанию ангиотензина II, снижению уровня брадикинина и может являться фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии [28] .

К настоящему времени накоплено множество данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с инфарктом миокарда, внезапной смертью, АГ, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), гипертрофической кардиомиопатией, дисфункцией эндотелия [16, 17, 28, 32]. В частности, в одном из исследований было установлено, что наличие аллеля D в генотипе пациентов ассоциировалось с более высокими уровнями артериального давления (как систолического, так и диастолического), склонностью к кризовому течению гипертонической болезни и  достоверно большей выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка. Наличие генотипа II у пациентов с артериальной гипертонией наоборот было связано с ее бессимптомным течением и достоверно более поздним возраст манифестации [31]. Кроме того, показано, что генотип DD чаще встречается у пациентов с ИБС, сахарным диабетом и наличием других факторов риска (гиперлипидемией, курением, семейным анамнезом ССЗ) [28, 31, 34].

При проведении J. Steassen и соавт., метаанализа 145 исследований с общим количеством наблюдений 49 959, посвященных изучению полиморфизма различных генов, кодирующих белки РААС,  показано, что у пациентов с генотипом DD риск развития ХСН был выше на 45 % [5]. Однако другие авторы описывают высокую частоту встречаемости аллеля D только среди пациентов, страдающих тяжелыми формами ХСН, а некоторые вообще не установили статистически значимых различий в частоте встречаемости аллелей гена АПФ у пациентов с ХСН [6]. Однако по данным ряда других исследований между контрольными группами и группами пациентов, страдающих ХСН, выявлено не было. Также не было установлено и достоверной связи наличия аллеля D с тяжестью течения ХСН [5, 18]. 

Большой интерес вызывает изучение роли полиморфизма гена АПФ и в связи с широким применением в современной кардиологии ингибиторов этого фермента. Так, в ряде исследований было установлено, что наличие аллели D гена АПФ связано с более выраженным снижением экспрессии ангиотензиновых рецепторов 1 типа и уменьшением эндотелиальной дисфункции при терапии ингибиторами АПФ, по сравнению с пациентами - носителями аллели I [34]. В другом исследовании показано, что при лечении пациентов с АГ фозиноприлом в суточной дозе 20 мг в течение 6 месяцев, у больных с DD генотипом отмечалось более значимое снижение систолического и диастолического артериального давления, по сравнению с пациентами, имеющими генотипы ID и II [38]. Не менее интересным является факт выявления связи полиморфных вариантов гена АПФ с побочными эффектами ингибиторов АПФ. Например, снижение функции почек у пациентов с ХСН во время лечения ингибиторами АПФ в большей степени отмечалось у лиц с генотипом II. Кроме того II генотип также ассоциировался с более частым развитием кашля во время терапии ингибиторами АПФ [39].

Не менее важной составляющей РААС является белок - ангиотензиноген (АТГ). Описано несколько полиморфных состояний гена, кодирующего ангиотензиноген (AGT), однако наиболее значимыми являются полиморфные варианты М235Т и Т174М, связанные   с уровнем активности АТГ плазмы крови, содержанием ангиотензина II и, следовательно, с риском сердечно-сосудистых заболеваний [23, 24, 41]. По данным литературы наличие в аллеля риска 174М гена  AGT гораздо чаще встречается у пациентов с ИБС, перенесенным инфарктом миокарда и гипертрофией левого желудочка [13, 24]. При изучении М235Т полиморфизма установлено, что вариант 235Т является независимым фактором риска развития инфаркта, фактором риска ишемической болезни сердца [29]. Кроме того, было обнаружено, что наличие одного или двух Т аллелей приводило к существенному повышению уровня АТГ в плазме, что вело к увеличению содержания ангиотензина II, чем многие авторы объясняют ассоциацию этого полиморфизма с артериальной гипертензией [204, 35]. Sethi A. etal. был проведен метаанализ, цель которого заключалась в изучении связи М235Т полиморфизма гена АТГ с концентрацией ангиотензиногена в плазме крови, уровнем систолического и диастолического давления, АГ и риском развития ИМ и ИБС. В исследование были включены три крупные этнические группы: представители европеоидной, монголоидной и негроидной рас. У представителей европеоидной расы отмечалось повышение концентрации АТГ в плазме крови на 5 % у МТ гетерозигот и на 11 % у гомозигот по 235Т аллелю по сравнению с носителями ММ генотипа. М235Т полиморфизм гена АТГ ассоциирован с риском развития АГ у европеоидов и коренных жителей Азии. Однако во всех трех этнических группах данный полиморфизм не был ассоциирован с риском развития ИМ и ИБС [13, 36].

Ген, кодирующий рецептор типа I ангиотензина II (AGTR1), расположен на 3 хромосоме (3q24).  Наиболее активно изучается полиморфизм1166C, приводящий к замене аденина (А) на цитозин (С) в 1166 положении гена AGTR1. А. Bonnardeaux и соавт. доказали, что мутация именно в 1166-м положении нуклеотидной последовательности гена АТР 1 влияет на функциональную активность рецептора и ангиотензина II [20]. Другими авторами установлено, что генотип С1166 ассоциирован с более высокой активностью ангиотензина II у пациентов с ИБС, и с жесткостью сосудистой стенки у пациентов с АГ [21, 22, 40]. Кроме того, выявлена связь данного полиморфного варианта гена АТР 1 с  развитием ИБС в более молодом возрасте [19].

Данные о влиянии полиморфизмов генов AGT и AGTR1 на течение ХСН также малочисленны и противоречивы. В некоторых исследованиях показано, что данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития ХСН у больных  ИБС [6]. В то же время другие авторы не выявили значимых различий в развитии ипрогрессировании ХСН в зависимости от полиморфных вариантов вышеуказанных генов [3].  Данные противоречия, вероятно, можно связать с отсутствием крупных проспективных исследований в этой области.

Таким образом, обзор отечественной и зарубежной литературы показывает, что результаты исследований полиморфизма генов РААС у пациентов с различной кардиоваскулярной патологией достаточно противоречивы, поэтому их определение до настоящего времени не входит в алгоритмы диагностики кардиологических пациентов. Во многом это связано с  малочисленностью и клинической неоднородностью исследуемых выборок пациентов. Кроме того, до настоящего время ни для одного ССЗ не удалось выявить все гены («генная сеть» заболевания), участвующие в формировании наследственной предрасположенности, а исследование отдельных генов не решает проблему «недостающей» («исчезающей») наследственности [2].  Также стоит отметить, что накапливается все больше фактов, свидетельствующих о значимой роли в формировании наследственной предрасположенности эпигенетической изменчивости, которая обуславливает не только активность, но и взаимодействие генов между собой. Тем не менее, составление «генной сети», идентификация вней центральных генов и генов-модификаторов, исследование межгенных иген-средовых взаимодействий, разработка на этой основе комплекса профилактических и лечебных мероприятий индивидуальны для каждого пациента, несомненно, составляют стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления, получившего название предиктивная медицина [4].

Рецензенты:

Довгалевский П.Я., д.м.н., профессор, директор «Саратовский НИИ кардиологии» ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;

Козлова И.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.


Библиографическая ссылка

Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Федотов Э.А., Корсунова Е.Н., Соколов И.М. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=17392 (дата обращения: 19.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074