Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ANTIARRHYTHMIC ACTIVITY OF SOME PSYCHOTROPIC DRUGS IN CENTRAL TACHYARRYTHMIA EXPERIMENTAL MODEL IN CATS

Turovaya A.Yu. 1 Kade A.Kh. 1 Uvarov A.V. 1 Zanin S.A. 1 Uvarova I.V. 1
1 SBEI HPE «Kuban State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation
В условиях экспериментальной модели центральной тахиаритмии, вызванной электрической и химической стимуляцией симпатоактивирующего центра вентролатеральной области продолговатого мозга у кошек изучены превентивные и купирующие антиаритмические эффекты психотропных препаратов: тиаприда, сульпирида, диазепама, афобазола, фенибута и людиомила при их внутривенном и локальном введении. Установлено, что все исследованные препараты, за исключением людиомила, обладают центральным антиаритмическим действием. Наибольшая симпатоингибирующая активность отмечена у тиаприда, диазепама, фенибута и сульпирида. Низкая противоаритмическая активность афобазола в условиях локального введения и высокая при внутривенном может свидетельствовать о наличии у данного препарата более выраженного периферического эффекта по сравнению с центральным. Людиомил проявляет проаритмические свойства, что, вероятно, связано с его антихолинергической активностью. Различия в интенсивности действия препаратов при внутривенном и локальном введении могут быть обусловлены тем, что при внутривенном введении полностью сохраняются периферические эффекты препаратов, тогда как при локальном имеет место исключительно их влияние на симпатоактивирующие нейроны.
Preventive and arrestive antiarrhythmic activity of such psychotropic drugs as tiapride, sulpiride, diazepam, aphobazol, phenibut and ludiomil administered locally and intravenously have been studied in experimental model of central tachyarrythmia caused by electric and chemical stimulation of macromyelon ventrolateral sympathoactivating centre in cats. With the exception of ludiomil all the drugs studied proved to possess central antiarrhythmic activity. Tiapride, diazepam, phenibut and sulpiride revealed the highest sympatho-inhibitory activity. When administered locally aphobazol revealed low antiarrhythmic activity while in intravenous administrating the activity was very high. It confirms that aphobazol has a more explicit peripheral effect than that of central. Proarrhythmic activity of ludiomil might be attributed to its anticholinergic activity. Difference in drug effect rate depending on the local or intravenous administration might be caused by the fact that in intravenous administration peripheral effects of drugs are preserved while in their local administration they just influence the sympathoactivating neurons.
ludiomil
phenibut
aphobazol
diazepam
sulpiride
tiapride
psychotropic drugs
sympathoactivating centre
central arrhythmia
По данным ВОЗ около 60% населения страдают пограничными нервно-психическими расстройствами, сопровождающимися соматическими нарушениями, одним из которых является центральная тахиаритмия. В последние годы в клинике наблюдается тенденция к увеличению частоты нарушений сердечного ритма центрального генеза, что ставит перед исследователями задачу выбора наиболее адекватной фармакокоррекции этой патологии.

Проведенные ранее исследования показали, что из известных противоаритмических препаратов, используемых в кардиологии, наиболее выраженным действием при нарушениях ритма центрального генеза обладают β-адреноблокатор пропранолол, блокатор К+ каналов амиодарон и блокатор Са2+ каналов верапамил [3,4]. Исследовано влияние этих антиаритмиков на состояние симпатико-адреналовой системы и соотношения нейроактивных аминокислот в продолговатом мозге [6,13], функциональную активность рецепторов ЦНС, сопряженных с ионными каналами и G-белками [7,11]. Выявлен центральный симпатоингибирующий эффект и у некоторых веществ метаболического типа действия [1,2,12]. Однако, при лечении сочетанной нервно-психической и сердечно-сосудистой патологии уместно учитывать соматотропные эффектаы психофармакотерапии и взаимодействие психо- и кардиотропных средств. На сегодняшний день к препаратам, предпочтительным для использования в общесоматической сети, по результатам ряда исследований относятся нейролептики, транквилизаторы и антидепрессанты [8,9,10]. Учитывая вышеизложенное, представляло интерес исследовать возможные центральные противоаритмические эффекты некоторых представителей данных групп психотропных препаратов.

Целью исследования явилось сравнительное изучение влияния психотропных препаратов: нейролептика - тиаприда, атипичного нейролептика с антидепрессивным действием - сульпирида, транквилизаторов - диазепама и афобазола, ноотропного препарата с транквилизирующей активностью - фенибута и антидепрессанта - людиомила на центральные механизмы симпатической регуляции сердечного ритма у кошек.

Материалы и методы

Опыты проведены на 60 кошках массой 3,1±0,5 кг, наркотизированных смесью хлоралозы и этаминал-натрия (50 и 10 мг/кг соответственно, внутрибрюшинно). Вентролатеральную поверхность продолговатого мозга (ВЛПМ) обнажали путем скусывания ската затылочной кости после предварительного удаления гортани, глотки с языком и глубоких мышц шеи. После этого вскрывали твердую и мягкую мозговые оболочки. За точку отсчета (нулевой уровень) принимали середину корешков XII пары черепно-мозговых нервов. Расположение определенных образований продолговатого мозга находили по стереотаксическим атласам. Локальную электростимуляцию (ЭС) продолговатого мозга осуществляли прямоугольными импульсами длительностью 0,2 мс, частотой 40 Гц и амплитудой от 2 до 20 В при помощи монополярных вольфрамовых электродов (d=100-150 мкм). Погружение электрода производили с помощью микроманипулятора с шаговым двигателем на глубину 1 - 2 мм от вентральной поверхности. Химическую стимуляцию (ХС) проводили микроинъекциями L‑glutamate, который стимулирует только клеточные тела. Микроинъекции осуществляли с помощью микрошприца (цена деления 130 мкл). Глутамат (IМ; pH 7,4 - 7,8) вводили в объеме 50 - 130 мкл. Электрокардиограмму регистрировали в специальном грудном отведении [5].

Исследуемые препараты вводили внутривенно (в/в) в следующих дозах: тиаприд 5 мг/кг, сульпирид - 5 мг/кг, диазепам - 1 мг/кг, афобазол - 1мг/кг, фенибут - 25 мг/кг, и людиомил 15 мг/кг. Локальные микроинъекции препаратов осуществляли в дозах, составляющих 1‰ от вводимых в/в, в область локализации нейрональных структур ВЛПМ, расположенных справа на 4,0 мм ростральнее и 4,0 мм латеральнее средней линии на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности. Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием t критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что ЭС симпатоактивирующих нейрональных групп ВЛПМ приводила к увеличению ЧСС на 20-25% относительно фоновых величин (рис.1).

Превентивное (за 5 мин до стимуляции) в/в введение тиаприда нивелировало индуцированное последующей ЭС увеличение ЧСС на 66% относительно контрольных показателей. В аналогичных условиях опыта эффект сульпирида составлял 59%, диазепама- 54%, афобазола - 51%, а фенибута - 44%. Людиомил в данной модели не оказывал статистически значимого влияния (рис. 2А). При в/в введении в условиях ХС наиболее выраженным центральным симпатоингибирующим действием обладали тиаприд, сульпирид и диазепам, урежая ЧСС на 61%, 55% и 47% соответственно. Афобазол и фенибут также оказывали значимый эффект, лимитируя нарастание ЧСС на 44% и 37%, в то время как людиомил проявлял проаритмическое действие, увеличивая ЧСС на 5% относительно контрольных величин (рис. 2А).

Рис. 1. Изменение деятельности сердца при электрической стимуляции вентролатеральной области продолговатого мозга справа и слева на уровне «0» и «4» у кошек. А - фон, Б - электростимуляция. 1- давление в аорте, 2 - давление в левом желудочке, 3 - электрокардиограмма. Цифры под кривыми указывают среднюю частоту сердечных сокращений и dp/dt max

Изучение превентивных хронотропных эффектов препаратов при их локальном введении в симпатоактивирующий центр ВЛПМ с его последующей ЭС показало, что диазепам, тиаприд, фенибут, сульпирид и афобазол лимитировали нарастание ЧСС на 79%, 77%, 72%, 64% и 19% соответственно (рис. 3А). В условиях ХС максимальная противоаритмическая активность выявлена у диазепама, тиаприда, сульпирида и фенибута (75%, 68%, 61% и 61% соответственно), а минимальная - у афобазола - 17% (рис. 3А). Локальное введение людиомила с последующей ЭС и ХС выявило неоднозначные результаты. В большинстве случаев статистически достоверных отличий от контроля не наблюдалось, но иногда имело место увеличение ЧСС более чем на 5%.

Исследование купирующих эффектов психотропных препаратов при в/в введении на фоне ЭС показало, что максимальным действием (91%) на пятой минуте после введения обладал диазепам. Далее, по мере убывания эффекта следовали тиаприд, фенибут, сульпирид и афобазол, снижая ЧСС на 81%, 80%, 57% и 48% соответственно (рис. 2Б).

АБ

Рис. 2. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты тиаприда (т), сульпирида (с), диазепама (д), афобазола (а), фенибута (ф) и людиомила (л) при их внутривенном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра. По оси ординат - уменьшение ЧСС под влиянием препаратов, % по отношению к контролю (p<0,05)

АБ

Рис. 3. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты тиаприда (т), сульпирида (с), диазепама (д), афобазола (а), фенибута (ф) и людиомила (л) при их локальном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра. По оси ординат - уменьшение ЧСС под влиянием препаратов, % по отношению к контролю (p<0,05)

При ХС наиболее выраженный купирующий эффект на пятой минуте после введения отмечался у диазепама (88%) и фенибута (85%). Противоаритмическое действие тиаприда, сульпирида и афобазола было несколько слабее (73%, 61% и 49% соответственно). Людиомил проявлял проаритмическое действие, увеличивая ЧСС на 5-7% относительно контрольных величин как при ЭС, так и при ХС (рис. 2Б).

При локальном введении препаратов на фоне ЭС эффективность диазепама составила 88%, тиаприда - 75%, фенибута - 71%, сульпирида - 68%, афобазола - 14% (рис. 3Б). На фоне ХС наиболее значимое купирующее действие (81%) оказывал диазепам. Далее по мере убывания активности следовали тиаприд (72%), фенибут (68%), сульпирид (65%), и афобазол (9 %) (рис. 3Б). Локальное введение людиомила в большинстве случаев статистически достоверных эффектов не оказывало.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют, что все исследованные психотропные препараты, кроме людиомила, обладают центральным антиаритмическим действием. Наиболее выраженная симпатоингибирующая активность отмечалась у диазепама, тиаприда, фенибута и сульпирида. Уменьшение частоты сердечных сокращений под действием тиаприда отчасти может быть обусловлено увеличением длительности интервала QT, поэтому его применение в сочетании с антиаритмиками Ia и III класса недопустимо. Низкая противоаритмическая активность афобазола в условиях локального введения и высокая - при внутривенном - может свидетельствовать о наличии у данного препарата более выраженного периферического эффекта по сравнению с центральным. Людиомил проявляет проаритмические свойства, что, вероятно, связано с его антихолинергической активностью. Все различия в интенсивности действия препаратов при внутривенном и локальном введении могут объясняться тем, что при внутривенном введении полностью сохраняются периферические эффекты препаратов, тогда как при локальном - имеет место исключительно их влияние на симпатоактивирующие нейроны.

Выводы

Установлено, что тиаприд, сульпирид, диазепам, фенибут и, в меньшей степени, афобазол, обладают центральным противоаритмическим действием, что диктует необходимость углубленного изучения их эффектов с целью обоснования рекомендаций по применению психотропных средств, самостоятельно или в комбинации с антиаритмиками, для терапии нарушений сердечного ритма центрального генеза.

Рецензенты:

Сампиев А.М., д.фарм.н., профессор заведующий кафедрой фармации ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар;

Канорский С.Г., д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии №2 ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар.