Проведенные ранее исследования показали, что из известных противоаритмических препаратов, используемых в кардиологии, наиболее выраженным действием при нарушениях ритма центрального генеза обладают β-адреноблокатор пропранолол, блокатор К+ каналов амиодарон и блокатор Са2+ каналов верапамил [3,4]. Исследовано влияние этих антиаритмиков на состояние симпатико-адреналовой системы и соотношения нейроактивных аминокислот в продолговатом мозге [6,13], функциональную активность рецепторов ЦНС, сопряженных с ионными каналами и G-белками [7,11]. Выявлен центральный симпатоингибирующий эффект и у некоторых веществ метаболического типа действия [1,2,12]. Однако, при лечении сочетанной нервно-психической и сердечно-сосудистой патологии уместно учитывать соматотропные эффектаы психофармакотерапии и взаимодействие психо- и кардиотропных средств. На сегодняшний день к препаратам, предпочтительным для использования в общесоматической сети, по результатам ряда исследований относятся нейролептики, транквилизаторы и антидепрессанты [8,9,10]. Учитывая вышеизложенное, представляло интерес исследовать возможные центральные противоаритмические эффекты некоторых представителей данных групп психотропных препаратов.
Целью исследования явилось сравнительное изучение влияния психотропных препаратов: нейролептика - тиаприда, атипичного нейролептика с антидепрессивным действием - сульпирида, транквилизаторов - диазепама и афобазола, ноотропного препарата с транквилизирующей активностью - фенибута и антидепрессанта - людиомила на центральные механизмы симпатической регуляции сердечного ритма у кошек.
Материалы и методы
Опыты проведены на 60 кошках массой 3,1±0,5 кг, наркотизированных смесью хлоралозы и этаминал-натрия (50 и 10 мг/кг соответственно, внутрибрюшинно). Вентролатеральную поверхность продолговатого мозга (ВЛПМ) обнажали путем скусывания ската затылочной кости после предварительного удаления гортани, глотки с языком и глубоких мышц шеи. После этого вскрывали твердую и мягкую мозговые оболочки. За точку отсчета (нулевой уровень) принимали середину корешков XII пары черепно-мозговых нервов. Расположение определенных образований продолговатого мозга находили по стереотаксическим атласам. Локальную электростимуляцию (ЭС) продолговатого мозга осуществляли прямоугольными импульсами длительностью 0,2 мс, частотой 40 Гц и амплитудой от 2 до 20 В при помощи монополярных вольфрамовых электродов (d=100-150 мкм). Погружение электрода производили с помощью микроманипулятора с шаговым двигателем на глубину 1 - 2 мм от вентральной поверхности. Химическую стимуляцию (ХС) проводили микроинъекциями L‑glutamate, который стимулирует только клеточные тела. Микроинъекции осуществляли с помощью микрошприца (цена деления 130 мкл). Глутамат (IМ; pH 7,4 - 7,8) вводили в объеме 50 - 130 мкл. Электрокардиограмму регистрировали в специальном грудном отведении [5].
Исследуемые препараты вводили внутривенно (в/в) в следующих дозах: тиаприд 5 мг/кг, сульпирид - 5 мг/кг, диазепам - 1 мг/кг, афобазол - 1мг/кг, фенибут - 25 мг/кг, и людиомил 15 мг/кг. Локальные микроинъекции препаратов осуществляли в дозах, составляющих 1‰ от вводимых в/в, в область локализации нейрональных структур ВЛПМ, расположенных справа на 4,0 мм ростральнее и 4,0 мм латеральнее средней линии на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности. Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием t критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Установлено, что ЭС симпатоактивирующих нейрональных групп ВЛПМ приводила к увеличению ЧСС на 20-25% относительно фоновых величин (рис.1).
Превентивное (за 5 мин до стимуляции) в/в введение тиаприда нивелировало индуцированное последующей ЭС увеличение ЧСС на 66% относительно контрольных показателей. В аналогичных условиях опыта эффект сульпирида составлял 59%, диазепама- 54%, афобазола - 51%, а фенибута - 44%. Людиомил в данной модели не оказывал статистически значимого влияния (рис. 2А). При в/в введении в условиях ХС наиболее выраженным центральным симпатоингибирующим действием обладали тиаприд, сульпирид и диазепам, урежая ЧСС на 61%, 55% и 47% соответственно. Афобазол и фенибут также оказывали значимый эффект, лимитируя нарастание ЧСС на 44% и 37%, в то время как людиомил проявлял проаритмическое действие, увеличивая ЧСС на 5% относительно контрольных величин (рис. 2А).
Рис. 1. Изменение деятельности сердца при электрической стимуляции вентролатеральной области продолговатого мозга справа и слева на уровне «0» и «4» у кошек. А - фон, Б - электростимуляция. 1- давление в аорте, 2 - давление в левом желудочке, 3 - электрокардиограмма. Цифры под кривыми указывают среднюю частоту сердечных сокращений и dp/dt max
Изучение превентивных хронотропных эффектов препаратов при их локальном введении в симпатоактивирующий центр ВЛПМ с его последующей ЭС показало, что диазепам, тиаприд, фенибут, сульпирид и афобазол лимитировали нарастание ЧСС на 79%, 77%, 72%, 64% и 19% соответственно (рис. 3А). В условиях ХС максимальная противоаритмическая активность выявлена у диазепама, тиаприда, сульпирида и фенибута (75%, 68%, 61% и 61% соответственно), а минимальная - у афобазола - 17% (рис. 3А). Локальное введение людиомила с последующей ЭС и ХС выявило неоднозначные результаты. В большинстве случаев статистически достоверных отличий от контроля не наблюдалось, но иногда имело место увеличение ЧСС более чем на 5%.
Исследование купирующих эффектов психотропных препаратов при в/в введении на фоне ЭС показало, что максимальным действием (91%) на пятой минуте после введения обладал диазепам. Далее, по мере убывания эффекта следовали тиаприд, фенибут, сульпирид и афобазол, снижая ЧСС на 81%, 80%, 57% и 48% соответственно (рис. 2Б).
А
Б
Рис. 2. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты тиаприда (т), сульпирида (с), диазепама (д), афобазола (а), фенибута (ф) и людиомила (л) при их внутривенном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра. По оси ординат - уменьшение ЧСС под влиянием препаратов, % по отношению к контролю (p<0,05)
А
Б
Рис. 3. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты тиаприда (т), сульпирида (с), диазепама (д), афобазола (а), фенибута (ф) и людиомила (л) при их локальном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра. По оси ординат - уменьшение ЧСС под влиянием препаратов, % по отношению к контролю (p<0,05)
При ХС наиболее выраженный купирующий эффект на пятой минуте после введения отмечался у диазепама (88%) и фенибута (85%). Противоаритмическое действие тиаприда, сульпирида и афобазола было несколько слабее (73%, 61% и 49% соответственно). Людиомил проявлял проаритмическое действие, увеличивая ЧСС на 5-7% относительно контрольных величин как при ЭС, так и при ХС (рис. 2Б).
При локальном введении препаратов на фоне ЭС эффективность диазепама составила 88%, тиаприда - 75%, фенибута - 71%, сульпирида - 68%, афобазола - 14% (рис. 3Б). На фоне ХС наиболее значимое купирующее действие (81%) оказывал диазепам. Далее по мере убывания активности следовали тиаприд (72%), фенибут (68%), сульпирид (65%), и афобазол (9 %) (рис. 3Б). Локальное введение людиомила в большинстве случаев статистически достоверных эффектов не оказывало.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют, что все исследованные психотропные препараты, кроме людиомила, обладают центральным антиаритмическим действием. Наиболее выраженная симпатоингибирующая активность отмечалась у диазепама, тиаприда, фенибута и сульпирида. Уменьшение частоты сердечных сокращений под действием тиаприда отчасти может быть обусловлено увеличением длительности интервала QT, поэтому его применение в сочетании с антиаритмиками Ia и III класса недопустимо. Низкая противоаритмическая активность афобазола в условиях локального введения и высокая - при внутривенном - может свидетельствовать о наличии у данного препарата более выраженного периферического эффекта по сравнению с центральным. Людиомил проявляет проаритмические свойства, что, вероятно, связано с его антихолинергической активностью. Все различия в интенсивности действия препаратов при внутривенном и локальном введении могут объясняться тем, что при внутривенном введении полностью сохраняются периферические эффекты препаратов, тогда как при локальном - имеет место исключительно их влияние на симпатоактивирующие нейроны.
Выводы
Установлено, что тиаприд, сульпирид, диазепам, фенибут и, в меньшей степени, афобазол, обладают центральным противоаритмическим действием, что диктует необходимость углубленного изучения их эффектов с целью обоснования рекомендаций по применению психотропных средств, самостоятельно или в комбинации с антиаритмиками, для терапии нарушений сердечного ритма центрального генеза.
Рецензенты:
Сампиев А.М., д.фарм.н., профессор заведующий кафедрой фармации ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар;
Канорский С.Г., д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии №2 ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар.
Библиографическая ссылка
Туровая А.Ю., Каде А.Х., Уваров А.В., Занин С.А., Уварова И.В. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НЕКОТОРЫХ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ТАХИАРИТМИИ У КОШЕК // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=15183 (дата обращения: 08.09.2024).