Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

COMPUTER PREDICTION OF POSSIBLE PLEJOTROPNYH EFFECTS OF MOFF DIOSMIN + HESPERIDIN METHODS VIRTUAL HEMOGENOMIKI

Shamaraeva I.V. 1, 2 Ponomareva I.P. 2, 3 Proschaev K.I. 2, 3 Bessarabov V.I. 2
1 Belgorod State National Research University
2 «Gerontology» Research Medical Center
3 Postgraduating Medical Institute of Federal Medico-Biological Agency
Article is devoted to the computer predicted possible effects of moffplejotropnyhdiosmin + hesperidin methods virtual hemogenomiki. By using this method are possible plejotropnye effects of Pharmacotherapy of chronic venous insufficiency and diabetes mellitus type 2 by moffdiosmin + hesperidin, with emphasis on the possible anti-inflammatory effects and suppression of provospalitelna activity of immune inflammation. The study was conducted by in silico screening using a virtual spectrum prediction service activity, which is based on the algorithm of infinite relationship between structure and activity. From a practical point of view, identified plejotropnyj effect of Pharmacotherapy moffdiosmin + hesperidin in patients with chronic venous insufficiency and diabetes mellitus type 2, helps reduce the patient load of pharmacological substances, more efficiently monitor and suppress the negative.
geriatrics
varicose disease
older people
old age

Актуальность. Наиболее современным подходом к выявлению новых, ранее не известных плейотропных эффектов активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) является использование компьютерного прогнозирования биологической активности химических соединений [1,2,3].

Материалы и методы исследования. Используя принципы виртуальной хемогеномики, мы рассчитали возможные плейотропные эффекты фармакотерапии хронической венозной недостаточности (ХВН) и сахарного диабета 2 типа (СД) препаратом моффдиосмин + гесперидин, акцентировав внимание, прежде всего, на возможных противовоспалительных эффектах и подавлении активности провоспалительной системы иммунного воспаления. Исследование проводилось методом insilico с помощью виртуального скрининга в сервисе прогнозирования спектра активности веществ (PredictionofActivitySpectraforSubstances (PASS)), который базируется на алгоритме общей неограниченной взаимосвязи между структурой и активностью (GeneralUnrestrictedStructure-ActivityRelationships (GUSAR) [3,4,6]. «PASS является «инструментом» для виртуальной хемогеномики, позволяющим идентифицировать insilico наиболее вероятные лиганды для известных мишеней и наиболее вероятные мишени для известных лигандов, а также предсказывать эффекты, обусловленные взаимодействием конкретных лигандов с конкретными мишенями» [7]. Средняя точность прогноза составляла около 95 % (Leave-one-outcross-validation).

Результаты исследования. Проведен виртуальный скрининг диосмина и гесперидина. Данные, полученные при виртуальном скрининге, представлены на рис. 1 и 2 как оценки вероятности наличия (Ра) и отсутствия (Pi) активности, имеющие значения от 0 до 1. В качестве потенциально биологически активных агентов выбраны только те вещества, у которых Ра больше 0,5 и значительно превосходит Pi(Pi<0,03).

Полученные в результате компьютерного расчета данные о потенциальной биологической активности диосмина и геспередина, как видно из рис.1 и 2, подтверждают известные и выявленные в предыдущих исследованиях антиоксидантный, антигеморрагический эффекты. Значительный интерес в случае ХВН и присоединенного СД 2 типа представляют противовоспалительный эффект обоих АФИ и антигиперхолестеролимический эффект диосмина и гиполипемический эффект гесперидина, которые предсказываются с высокой вероятностью.

Рис. 1. Избранные виды потенциальной биологической активности диосмина (Pa)

Особое значение, на наш взгляд, следует придать предсказанному плейотропному эффекту гесперидина, как антагониста IL-6 (вероятность наличия активности составила Pa= 0,682).

Рис. 2. Избранные виды потенциальной биологической активности гесперидина (Pa)

Это предсказание активности хорошо согласуется с полученными в нашем эксперименте данными, в соответствии с которыми урівень IL-6 в сыворотке крови при фармакотерапии ХВН в течении 30 суток препаратом моффдиосмин + гесперидин достоверно понижается по сравнению с уровнем до начала терапии (p<0,05).

При исследовании цитокинового профиля сыворотки крови людей пожилого возраста, которые страдают ХВН, установлено, что уровень IL-6 существенно зависит от стадии заболевания. Результаты исследования содержания IL-6 в сыворотке крови представлены в таблице 1.

Таблица 1

Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью пожилого и среднего возраста от степени полиморбидности

Исследуемый показатель

Возраст

Уровень сигнальных молекул в сыворотке крови

здоровые

ХВН

ХВН + СД

IL-6,

пг/мл

Средний

6,7±1,2

7,3±1,3

12,5±1,8*,#

Пожилой

6,8±1,2

9,8±1,4*

17,3±2,0*,#

* p<0,05 по сравнениюсоздоровыми людьми;

#p<0,05 по сравнению с пациентами с ХВН.

Как видно из данных таблицы 1, уровень IL-6 у здоровых людей среднего возраста составил 6,7±1,2 пг/мл. При изолированном течении ХВН не происходило достоверного увеличения содержания данной сигнальной молекулы в сыворотке крови, показатель составил 7,3±1,3 пг/мл (р>0,05 по сравнению со здоровыми людьми среднего возраста). Дальнейшее же нарастание полиморбидности приводило к достоверному (p<0,05) нарастанию степени интерлейкинемии по показателю IL-6. Так, у больных среднего возраста с ХВН и СД 2 типа уровень этой молекулы в сыворотке крови составил 12,5±1,8 пг/мл.

Содержание IL-6 у здоровых людей пожилого возраста составило 6,8±1,2 пг/мл. При изолированном течении ХВН имело место достоверное увеличение содержания данной сигнальной молекулы в сыворотке крови до 9,8±1,4 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). Дальнейшее нарастание полиморбидности приводило к достоверному (p<0,05) нарастанию степени интерлейкинемии по показателю IL-6. У больных пожилого возраста с ХВН и ИБС уровень этой молекулы в сыворотке крови составил 17,3±2,0 пг/мл. При этом достоверные отличия в сравнении со средним возрастом наблюдались только при ХВН и СД 2 типа (p<0,05). В случае монопатологии ХВН отличия были недостоверными (p>0,05).

По своей природе IL-6 может действовать как провоспалительный, так и противовоспалительный цитокин. Эта сигнальная молекула синтезируется активированными макрофагами и T-клетками и стимулирует иммунный ответ. IL-6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления.

Рис. 3. Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью от возраста и сопутствующего сахарного диабета 2 типа

Как видно из рисунка 3, наши экспериментальные данные свидетельствуют о том, что уровень IL-6 в сыворотке крови является одной из наиболее показательных характеристик воспалительной иммунной реакции при ХВН. При развитии иммунного воспаления при ХВН концентрация IL-6 в сыворотке крови существенно возрастает.

Характерно, что значимые различия в уровне IL-6 проявляются только при сочетании ХВН+СД 2 типа. Этот факт прямо указывает на взаимосвязь между возрастом (средним или пожилым) и характером влияния полиморбидности на уровень цитокина. Такая динамика изменения концентрации IL-6 в сыворотке, по-видимому, отражает дуализм регулирующего влияния этого медиатора на иммунное воспаление при ХВН: с одной стороны – подавление, с другой – активация. Учитывая существенные значимые (p<0,05) различия в уровне IL-6 в сыворотке крови, цитокинемию по IL-6 возможно использовать как дополнительный маркер иммунного воспаления при ХВН.

Нами установлено также, что уровень IL-6 в сыворотке крови при фармакотерапии ХВН в течение 30 суток моффдиосмин + гесперидин достоверно уменьшается по сравнению с уровнем до начала лечения как у практически здоровых людей, так и у больных ХВН и ХВН + СД 2 типа (p<0,05). Результаты исследования содержания IL-6 в сыворотке крови представлены в таб. 2.

Как видно из данных таблицы 2, уровень IL-6 при ХВН + СД 2 типа через 30 суток фармакотерапии моффдиосмин + гесперидин достоверно отличается (p<0,05) от такового у практически здоровых людей.

Таблица 2

Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью от возраста и степени полиморбидности через 30 суток фармакотерапии моффдиосмин + гесперидин

Исследуемый показатель

Возраст

Уровень сигнальных молекул в сыворотке крови

здоровые

ХВН

ХВН + СД

IL-6,

пг/мл

Средний

4,4±0,9

4,8±1,0

8,1±1,3*,#

Пожилой

4,5±0,9

5,9±1,1

11,4±1,7*,#

* p<0,05 по сравнению со здоровыми людьми;

#p<0,05 по сравнению с пациентами с ХВН.

Так, уровень IL-6 в сыворотке крови у пожилых людей, страдающих ХВН, составил 5,9±1,1 пг/мл против 4,5±0,9 пг/мл у относительно здоровых людей, при переходе к ХВН + СД 2 типа – 11,4±1,7 пг/мл (p<0,05); у людей среднего возраста – 4,8±1,0 пг/мл, 4,4±0,9 пг/мл и 8,1±1,3 пг/мл (p<0,05) соответственно (рис. 4).

Рис. 4. Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью от возраста и сопутствующего сахарного диабета 2 типа через 30 суток фармакотерапии моффдиосмин + гесперидин.

Таким образом, нами установлено, что комплексная фармакотерапия моффдиосмин + гесперидин в течение 30 суток приводит к достовірному уменьшению концентрации IL-6 в сыворотке крови практически здоровых людей и больных ХВН и ХВН + СД 2 типа (p<0,05) по сравнению со значениями до начала терапии.

Заключение. Таким образом, в результате комьютерного прогноза методами виртуальной хемогеномикимы получили теоретическое обоснование некоторых полученных экспериментальных данных. Использование сервиса прогнозирования спектра активности веществ (PASS) открывает новые высокоэкономичные перспективы для выявления плейотропных эффектов АФИ. С практической точки зрения выявленный плейотропный эффект фармакотерапии в течение 30 суток моффдиосмин + гесперидин у больных, страдающих ХВН и СД 2 типа, позволяет снизить фармакологическую нагрузку при ведении пациента, более эффективно контролировать и подавлять негативные процессы в организме больного.

Рецензенты:

Перелыгин К.В., д.м.н., старший научный сотрудник отдела клинической геронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, г. Санкт-Петербург.

Ильницкий А.Н., д.м.н., профессор, заместитель директора АНО «НИМЦ «Геронтология», г. Москва.