Сетевое научное издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Шамараева И.В. 1, 2, Пономарева И.П. 2, 3, Прощаев К.И. 2, 3, Бессарабов В.И. 2

---

1 ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

2 АНО «НИМЦ «Геронтология»

3 ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России»

Статья посвящена компьютерному прогнозу возможных плейотропных эффектов препарата моффдиосмин + гесперидин методами виртуальной хемогеномики. С помощью данного метода рассчитаны возможные плейотропные эффекты фармакотерапии хронической венозной недостаточности и сахарного диабета 2 типа препаратом моффдиосмин + гесперидин, при этом акцент сделан на возможных противовоспалительных эффектах и подавлении активности провоспалительной системы иммунного воспаления. Исследование проводилось методом insilico с помощью виртуального скрининга в сервисе прогнозирования спектра активности веществ, который базируется на алгоритме общей неограниченной взаимосвязи между структурой и активностью. С практической точки зрения выявленный плейотропный эффект фармакотерапии моффдиосмин + гесперидин у больных, страдающих хронической венозной недостаточностью и сахарного диабета 2 типа, позволяет снизить фармакологическую нагрузку при ведении пациента, болем эффективно контролировать и подавлять негативне процессы в организме больного.

Статья в формате PDF

148 KB

гериатрия

варикозная болезнь

пожилые люди

старость

1. Беленцов С. М. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, оперированных по поводу варикозной болезни нижних конечностей / С. М. Беленцов, М. В. Эктова, А. Н. Попов // Флеболимфология. – 2006. – № 27. – С. 11-14.

2. Богачев В. Ю. Рецидивы варикозной болезни вен нижних конечностей. Современное состояние проблемы / В. Ю. Богачев // Флеболимфология. Актуальные вопросы. – 2006. – № 1. – С. 1-8.

3. Богачев В. Ю. Начальные формы хронической венозной недостаточности: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика / В. Ю. Богачев // Флеболимфология. – 2004. – № 21. – С. 10-16.

4. Богачев В. Ю. Хронические заболевания вен нижних конечностей: современный взгляд на патогенез, лечение и профилактику / В. Ю. Богачев // Флеболимфология. – 2008. – № 34. – С. 2-10.

5. Варданян А. В. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения - реальная опасность и современные методы профилактики /А. В. Варданян //Ангиология и сосудистая хирургия. – 2008. – Т. 14. – № 1. – С. 67-72.

6. Варданян А.В. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений: фармакоэкономический анализ / А. В. Варданян, Р. Б. Мумладзе, Д. Ю. Белоусов, Е. В. Ройтман // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2006. – Т. 12. – № 4. – С. 85-92.

7. Золотухин И. А. Клиническая диагностика варикозной болезни. Обзор литературы / И. А. Золотухин, В. Ю. Богачев, Н. В. Чищина, А. В. Сизарев // Флеболимфология. – 2006. – № 29. – С. 10-16.

Актуальность. Наиболее современным подходом к выявлению новых, ранее не известных плейотропных эффектов активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) является использование компьютерного прогнозирования биологической активности химических соединений [1,2,3].

Материалы и методы исследования. Используя принципы виртуальной хемогеномики, мы рассчитали возможные плейотропные эффекты фармакотерапии хронической венозной недостаточности (ХВН) и сахарного диабета 2 типа (СД) препаратом моффдиосмин + гесперидин, акцентировав внимание, прежде всего, на возможных противовоспалительных эффектах и подавлении активности провоспалительной системы иммунного воспаления. Исследование проводилось методом insilico с помощью виртуального скрининга в сервисе прогнозирования спектра активности веществ (PredictionofActivitySpectraforSubstances (PASS)), который базируется на алгоритме общей неограниченной взаимосвязи между структурой и активностью (GeneralUnrestrictedStructure-ActivityRelationships (GUSAR) [3,4,6]. «PASS является «инструментом» для виртуальной хемогеномики, позволяющим идентифицировать insilico наиболее вероятные лиганды для известных мишеней и наиболее вероятные мишени для известных лигандов, а также предсказывать эффекты, обусловленные взаимодействием конкретных лигандов с конкретными мишенями» [7]. Средняя точность прогноза составляла около 95 % (Leave-one-outcross-validation).

Результаты исследования. Проведен виртуальный скрининг диосмина и гесперидина. Данные, полученные при виртуальном скрининге, представлены на рис. 1 и 2 как оценки вероятности наличия (Ра) и отсутствия (Pi) активности, имеющие значения от 0 до 1. В качестве потенциально биологически активных агентов выбраны только те вещества, у которых Ра больше 0,5 и значительно превосходит Pi(Pi<0,03).

Полученные в результате компьютерного расчета данные о потенциальной биологической активности диосмина и геспередина, как видно из рис.1 и 2, подтверждают известные и выявленные в предыдущих исследованиях антиоксидантный, антигеморрагический эффекты. Значительный интерес в случае ХВН и присоединенного СД 2 типа представляют противовоспалительный эффект обоих АФИ и антигиперхолестеролимический эффект диосмина и гиполипемический эффект гесперидина, которые предсказываются с высокой вероятностью.

Рис. 1. Избранные виды потенциальной биологической активности диосмина (Pa)

Особое значение, на наш взгляд, следует придать предсказанному плейотропному эффекту гесперидина, как антагониста IL-6 (вероятность наличия активности составила Pa= 0,682).

Рис. 2. Избранные виды потенциальной биологической активности гесперидина (Pa)

Это предсказание активности хорошо согласуется с полученными в нашем эксперименте данными, в соответствии с которыми урівень IL-6 в сыворотке крови при фармакотерапии ХВН в течении 30 суток препаратом моффдиосмин + гесперидин достоверно понижается по сравнению с уровнем до начала терапии (p<0,05).

При исследовании цитокинового профиля сыворотки крови людей пожилого возраста, которые страдают ХВН, установлено, что уровень IL-6 существенно зависит от стадии заболевания. Результаты исследования содержания IL-6 в сыворотке крови представлены в таблице 1.

Таблица 1

Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью пожилого и среднего возраста от степени полиморбидности

* p<0,05 по сравнениюсоздоровыми людьми;

#p<0,05 по сравнению с пациентами с ХВН.

Как видно из данных таблицы 1, уровень IL-6 у здоровых людей среднего возраста составил 6,7±1,2 пг/мл. При изолированном течении ХВН не происходило достоверного увеличения содержания данной сигнальной молекулы в сыворотке крови, показатель составил 7,3±1,3 пг/мл (р>0,05 по сравнению со здоровыми людьми среднего возраста). Дальнейшее же нарастание полиморбидности приводило к достоверному (p<0,05) нарастанию степени интерлейкинемии по показателю IL-6. Так, у больных среднего возраста с ХВН и СД 2 типа уровень этой молекулы в сыворотке крови составил 12,5±1,8 пг/мл.

Содержание IL-6 у здоровых людей пожилого возраста составило 6,8±1,2 пг/мл. При изолированном течении ХВН имело место достоверное увеличение содержания данной сигнальной молекулы в сыворотке крови до 9,8±1,4 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). Дальнейшее нарастание полиморбидности приводило к достоверному (p<0,05) нарастанию степени интерлейкинемии по показателю IL-6. У больных пожилого возраста с ХВН и ИБС уровень этой молекулы в сыворотке крови составил 17,3±2,0 пг/мл. При этом достоверные отличия в сравнении со средним возрастом наблюдались только при ХВН и СД 2 типа (p<0,05). В случае монопатологии ХВН отличия были недостоверными (p>0,05).

По своей природе IL-6 может действовать как провоспалительный, так и противовоспалительный цитокин. Эта сигнальная молекула синтезируется активированными макрофагами и T-клетками и стимулирует иммунный ответ. IL-6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления.

Рис. 3. Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью от возраста и сопутствующего сахарного диабета 2 типа

Как видно из рисунка 3, наши экспериментальные данные свидетельствуют о том, что уровень IL-6 в сыворотке крови является одной из наиболее показательных характеристик воспалительной иммунной реакции при ХВН. При развитии иммунного воспаления при ХВН концентрация IL-6 в сыворотке крови существенно возрастает.

Характерно, что значимые различия в уровне IL-6 проявляются только при сочетании ХВН+СД 2 типа. Этот факт прямо указывает на взаимосвязь между возрастом (средним или пожилым) и характером влияния полиморбидности на уровень цитокина. Такая динамика изменения концентрации IL-6 в сыворотке, по-видимому, отражает дуализм регулирующего влияния этого медиатора на иммунное воспаление при ХВН: с одной стороны – подавление, с другой – активация. Учитывая существенные значимые (p<0,05) различия в уровне IL-6 в сыворотке крови, цитокинемию по IL-6 возможно использовать как дополнительный маркер иммунного воспаления при ХВН.

Нами установлено также, что уровень IL-6 в сыворотке крови при фармакотерапии ХВН в течение 30 суток моффдиосмин + гесперидин достоверно уменьшается по сравнению с уровнем до начала лечения как у практически здоровых людей, так и у больных ХВН и ХВН + СД 2 типа (p<0,05). Результаты исследования содержания IL-6 в сыворотке крови представлены в таб. 2.

Как видно из данных таблицы 2, уровень IL-6 при ХВН + СД 2 типа через 30 суток фармакотерапии моффдиосмин + гесперидин достоверно отличается (p<0,05) от такового у практически здоровых людей.

Таблица 2

Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью от возраста и степени полиморбидности через 30 суток фармакотерапии моффдиосмин + гесперидин

* p<0,05 по сравнению со здоровыми людьми;

#p<0,05 по сравнению с пациентами с ХВН.

Так, уровень IL-6 в сыворотке крови у пожилых людей, страдающих ХВН, составил 5,9±1,1 пг/мл против 4,5±0,9 пг/мл у относительно здоровых людей, при переходе к ХВН + СД 2 типа – 11,4±1,7 пг/мл (p<0,05); у людей среднего возраста – 4,8±1,0 пг/мл, 4,4±0,9 пг/мл и 8,1±1,3 пг/мл (p<0,05) соответственно (рис. 4).

Рис. 4. Зависимость уровня IL-6 в сыворотке крови больных хронической венозной недостаточностью от возраста и сопутствующего сахарного диабета 2 типа через 30 суток фармакотерапии моффдиосмин + гесперидин.

Таким образом, нами установлено, что комплексная фармакотерапия моффдиосмин + гесперидин в течение 30 суток приводит к достовірному уменьшению концентрации IL-6 в сыворотке крови практически здоровых людей и больных ХВН и ХВН + СД 2 типа (p<0,05) по сравнению со значениями до начала терапии.

Заключение. Таким образом, в результате комьютерного прогноза методами виртуальной хемогеномикимы получили теоретическое обоснование некоторых полученных экспериментальных данных. Использование сервиса прогнозирования спектра активности веществ (PASS) открывает новые высокоэкономичные перспективы для выявления плейотропных эффектов АФИ. С практической точки зрения выявленный плейотропный эффект фармакотерапии в течение 30 суток моффдиосмин + гесперидин у больных, страдающих ХВН и СД 2 типа, позволяет снизить фармакологическую нагрузку при ведении пациента, более эффективно контролировать и подавлять негативные процессы в организме больного.

Рецензенты:

Перелыгин К.В., д.м.н., старший научный сотрудник отдела клинической геронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, г. Санкт-Петербург.

Ильницкий А.Н., д.м.н., профессор, заместитель директора АНО «НИМЦ «Геронтология», г. Москва.

Библиографическая ссылка