Введение
В настоящее время определение опухолевых маркеров является важным компонентом диагностики злокачественных заболеваний, а также мониторинга эффективности проводимой терапии. Согласно современным представлениям, к опухолевым маркерам принято относить вещества, концентрация которых может повышаться в биологических жидкостях в ответ на развитие опухоли [6]. Сегодня в литературе описано большое количество ОМ, повышение которых в сыворотке ассоциировано с развитием опухолевого процесса различного генеза. Функции и биологическая роль известны не для всех опухолевых маркеров, но в общих чертах можно заключить, что они участвуют в формировании злокачественного фенотипа опухолевых клеток.
По разным наблюдениям, у 27-58%, по данным ряда исследователей - до 98% больных РМЖ обладают повышенным уровнем Са 15.3 в сыворотке крови, при этом его содержание возрастает по мере прогрессирования заболевания, достигая его максимума при развитии метастазов [2; 5]. Чувствительность тестов зависит также от локализации метастазов. Так, при сочетанном применении СЕА и Са15.3 она достигает 100% при множественных метастазах в кости, но оказывается весьма низкой при метастазах в головной мозг [7].
S100 - это группа уникальных для нервной ткани кислых кальций-связывающих белков. Большинство белков S100 (до 85-90% от общего содержания в нервной ткани) сосредоточены в астроцитах; 10-15% расположены в нейронах, минимальное их количество определяется в олигодендроцитах. S100 синтезируются глиальными клетками, а затем транспортируются в нейроны [4]. Проведенные исследования позволяют рассматривать белки S100 в качестве одного из узловых молекулярных компонентов сложных внутриклеточных систем, обеспечивающих функциональный гомеостаз клеток мозга. Белок S100 оказывает влияние на процессы обмена и специфической рецепции нейромедиаторов. S100 изменяют уровень специфического связывания лигандов - дофамина, серотониа, ГАМК, норадреналина с рецепторами. Экспериментально доказано участие белков группы S100 в регуляции процессов направленного роста отростков нейронов. Травматические повреждения мозга сопровождаются ростом уровня S100 в спинномозговой жидкости и сыворотке. Установлено, что S100 большей частью повышается при меланомах, а также опухолях нервной ткани, пигментных невусах и базалиомах. Кроме того, при анализе данных, касающихся S100, установлено, что при сопоставимой стадии заболевания, гистологической форме опухоли и возрасте больных уровень S100 у женщин в среднем в 2,5 раза выше, чем у мужчин [6].
В последние годы перспективным направлением в нейроиммунологии стало исследование нейроспецифических белков, в частности нейрон-специфической енолазы (NСЕ), в целях диагностики различных нейродеструктивных заболеваний центральной нервной системы [3]. Нейрон-специфическая енолаза - это фермент гликолитической цепи с молекулярной массой 78 кДа. Он выявляется в нейронах, нейроэндокринных клетках нервной системы, а также в эритроцитах и тромбоцитах [1]. Повышенный уровень NСЕ обнаруживают у больных мелкоклеточной карциномой легких, а также при опухолях нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения, а также при нейробластоме [10]. По одним литературным данным, при заболеваниях, сопряженных с непосредственным вовлечением нервной ткани в патологический процесс, качественные и количественные определения этого белка в сыворотке крови дают ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целостности гематоэнцефалического барьера [9]. По другим сообщениям, ферментативная активность НСЕ бывает более высокой при распространении патологического процесса на оболочки мозга по сравнению с повреждением только паренхимы мозга [8].
Целью настоящего раздела исследования явилось изучение уровня опухолевых маркеров в периферической крови больных раком молочной железы.
Материалы и методы
В сыворотке крови у женщин, находящихся в менопаузе в течение 3 и более лет, больных раком молочной железы стадии Т2-3N0-1M0 (n=20) - контрольная группа и Т2-3N0-1M1-2 (n=20) - основная группа проводили исследование содержания белка S-100, нейрон-специфической енолазы (NСE) и Са 15.3 методом твердофазного иммуноферментного анализа (тест-системы Fujirebio Diagnostics, Швеция).
Пациентки основной группы были поделены на две подгруппы. В первую подгруппу (n=10) вошли женщины с положительным прогнозом течения заболевания, находящиеся в состоянии ремиссии. Во вторую подгруппу основной группы (n=10) вошли пациентки с неблагоприятным исходом болезни - умершие вскоре после комплексного лечения. В качестве нормы использовали результаты исследования крови у 16 практически здоровых женщин соответствующего возраста. В каждом конкретном случае было получено добровольное письменное согласие больной на проведение исследования.
Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica (версия 8). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р<0,05 принимали как значимый. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты исследования онкологических маркеров в сыворотке крови представлены в таблице 1. Обнаружено, что в крови у больных РМЖ контрольной группы уровень онкомаркера S-100 только у 17% женщин был повышен в 6,4 раза, тогда как у остальных 83% - оставался в пределах дискриминационного уровня (допустимой верхней границы концентрации). При метастазировании рака молочной железы в головной мозг у большинства (57-70%) пациенток концентрация S-100 в крови оказалась повышенной в 2,4-4,5 раза.
Таблица 1
Уровень онкомаркеров в сыворотке крови больных раком молочной железы без метастазов и с метастазами в головной мозг
|
Показатели |
Дискрими-национный уровень (ДУ)
|
Контрольная группа |
Основная группа с метастазами РМЖ в головной мозг |
|
|
живые |
умершие |
|||
|
S-100 (нг/л) |
До 90 |
83% 21,7±1,8 17% 577,2±30,71 |
57% 400,9±30,51,2 43% 33,5±2,9 |
70% 219,6±15,71,2,3 30% 17,6±1,8 |
|
Са15.3 (ед./мл) |
До 25 |
50% 16,5±1,2 50% 47,2±2,81 |
70% 131,9±9,71,2 30% 17,0±1,4 |
70% 185,4±15,11,2,3 30% 15,3±0,9 |
|
NCE (мкг/л) |
До 13 |
82% 11,9±0,6 18% 32,6±0,281 |
54% 7,9±1,02 46% 26,6±1,1 |
67% 40,3±1,21 33% 6,4±0,5 |
Примечание: 1- достоверно по отношению к норме; 2 - достоверно по отношению к контрольной группе; 3 - достоверно по отношению к живым пациенткам (р<0,005).
Однако у 43% женщин с положительным прогнозом течения заболевания и у 30% с отрицательным - концентрация S-100 в крови не выходила за пределы верхней допустимой границы. Таким образом, следует отметить, что в большем проценте случаев уровень S-100 повышался при наличии метастазов в мозг - 57-70% против 17%, что дает возможность рекомендовать определение данного ОМ для контроля результатов лечения больных раком молочной железы.
В ходе проведенных исследований было установлено, что маркер Са15.3 у больных контрольной группы повышался в 50% случаев в 1,9 раза, а в основной группе у 65-70% в 5,3-7,4 раза по сравнению с допустимой концентрацией. При этом показатели у больных с метастазами в мозг были выше в 2,8-3,9 раза по сравнению с результатами у больных без метастатического поражения ЦНС. Следует отметить достоверный рост уровня Са15.3 с прогрессированием заболевания и ухудшением прогноза его течения. Результаты, полученные в настоящем исследовании, подтверждаются литературными данными, где указывается, что снижение маркера Са 15.3 более чем на 50% от исходного уровня свидетельствует об относительно благоприятном прогнозе течения заболевания [2].
Концентрация NCE в крови у 82% больных раком молочной железы без метастазов была в пределах допустимых концентраций, и только у 18% - превышала дискриминационный уровень в 2,5 раза. В основной группе, у больных с положительной динамикой, в 54% случаев уровень данного маркера не превышал ДУ, а в 46% повысился в 2 раза. У пациенток с церебральными метастазами, с отрицательной динамикой заболевания, в 67% случаев концентрация NCE в 3 раза превышала ДУ, и только у 33% пациенток не отличалась от показателей здоровых людей. Т.е. уровень NCE при метастазировании рака молочной железы повышался у достоверно большего процента больных: 54-67% против 18%, и при неблагоприятном исходе заболевания его концентрация была в 1,5 раза выше, чем у пациенток, вошедших в стадию ремиссии. Повышенные значения NCE в крови у данной категории больных указывают на повреждения, произошедшие в ЦНС, возможное нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что еще раз свидетельствует о системном характере поражения раком молочной железы.
Исходя из результатов настоящего исследования видно, что все использованные маркеры обладали определенной информативностью, и в большем проценте случаев выявлялись у больных с метастазами РМЖ в мозг: 57-70% против 17% контрольной группы для S-100; 50% против 70% для Са15.3 и 46-67% против 18% для маркера - NCE.
Анализируя полученные результаты, в целом можно заключить, что использование опухолевых маркеров в клинической практике является очень полезным. И хотя первоначальные ожидания в отношении чувствительности и специфичности себя не вполне оправдали, при определенных ситуациях большинство ОМ имеют диагностическое значение. По сравнению со всеми известными методами ОМ являются самым чувствительным средством диагностирования рецидива и способны выявить рецидив в предклинической фазе его развития, часто за несколько месяцев до его развития. Будучи производными опухоли, ОМ считаются лучшими индикаторами ее чувствительности к лекарственному воздействию. Таким образом, определение ОМ является неинвазивным, доступным и эффективным средством, которое оказывает реальную помощь в диагностике и лечении большинства солидных опухолей [6].
Рецензенты:
Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.
Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.