Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

СИНТЕЗ ТРИПТАМИНОВ И ИХ ГОМОЛОГОВ ИЗ -ФТАЛИМИДО-АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

Митрофанов Р.Ю., Севодин В.П.
Триптаминовые алкалоиды, их синтетические аналоги – занимают заметное место в арсенале современных лекарственных средств. Известные к настоящему времени методы синтеза имеют как свои достоинства, так и недостатки. Разработанный подход к синтезу триптаминов и гомотриптаминов лишен большинства недостатков. В качестве исходных соединений предлагается использовать ω-фталимидоалкановые альдегиды, которые с высокими выходами образуются при окислении ω-фталимидоалкановых-α-окси кислот периодной кислотой. В ходе работы уточнены условия циклизации гидразонов ω-фталимидомасляного и ω-фталимидоваленианового альдегидов в соответствующие производные индола. Целевые соединения образуются с высокими выходами и не требуют хроматографической очистки.

Триптаминовые алкалоиды, их синтетические аналоги, а также эргоалкалоиды - производные лизергиновой кислоты - занимают заметное место в арсенале современных лекарственных средств. Такие препараты, как серотонин, мексамин, мелатонин, суматриптан, являются 5-замещенными триптаминами и достаточно продолжительное время используются в качестве регуляторов ЦНС [1].

p

Среди известных способов синтеза 5-замещенных триптаминов наибольшее распространение получили методы Абрамовича-Шапиро и Манске-Робинсона, ключевые стадии которых представлены на схемах 1 и 2 соответственно.

p

Схема 1

p

Схема 2

В обоих случаях получаются производные триптамина, имеющие в положении 2 индольного кольца карбоксильную группу, удаление которой на заключительной стадии синтеза требует жестких условий и в ряде случаев протекает с низким выходом.

Метод, предложенный Виноградом Л.Х. и Суворовым Н.Н. [2], исключает стадию декарбоксилирования. Этот метод предлагает использование в качестве исходных соединений 4-замещенных фенилгидразинов и g-фталимидомасляного альдегида. Реакция протекает в мягких условиях с высокими выходами по схеме 3.

p

Схема 3

В литературе описано два способа получения g-фталимидомасляного альдегида. Первый в качестве ключевой стадии предусматривает восстановление хлорангидрида соответствующей кислоты по методу Розенмунда [3]. Второй включает стадии оксосинтеза [4], каталитического гидрирования и защиту аминогруппы с использованием N-карбметоксифталимида.

У всех выше перечисленных схем имеется ряд недостатков: все они требуют использования дорогостоящих катализаторов, в ряде случаев - и специальной аппаратуры; чувствительны к следам воды.

Поэтому разработка удобных препаративных методов синтеза w-фталимидоалкановых альдегидов, триптаминов и гомотриптаминов на их основе является в настоящее время задачей актуальной.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Общая методика получения w-фталимидоалкановых альдегидов

В круглодонную колбу емкостью 0,5 л помещают 0,020 моль a-окси-e-фталимидо-алкановой кислоты, 200 мл воды и 2,02 г (0,024 моль) NaHCO3, после полного растворения твердой фазы добавляют 5,47 г (0,024 моль) H5IO6. Реакционную смесь нагревают на водяной бане при 45° при постоянном перемешивании в течение 24 часов. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме досуха. К остатку приливают 100 мл бензола, размешивают 5-10 минут и фильтруют. Осадок еще раз промывают 50 мл бензола. Бензольный раствор переносят в делительную воронку, промывают 25 мл воды, затем 25 мл 5%-ного раствора NaНCO3 и снова 25 мл воды. Раствор сушат над MgSO4 в течение 12 часов и растворитель упаривают под вакуумом.

Получают 90% d-фталимидоалканового альдегида в виде светло-желтого масла.

Общая методика получения триптаминов и гомотриптаминов

В круглодонную колбу емкостью 0,25 л помещают 4,6 ммоль g-фталимидоалканового альдегида и 0,42 г (3,8 ммоль) фенилгидразина. Смесь нагревают на водяной бане при температуре 50°С при постоянном перемешивании в течение часа. Затем приливают 100 мл 8% трифторуксусной кислоты, пускают в ход механическую мешалку и нагревают на кипящей водяной бане. Окончание реакции контролируют методом ТСХ.

По окончании реакции катализатор декантируют, реакционную массу промывают 100 мл воды, нейтрализуют 25% раствором аммиака (около 6 мл), и снова 100 мл воды. Полученный продукт высушивают азеотропно с бензолом. Бензольный раствор упаривают досуха, а полученный продукт перекристаллизовывают из метанола. Выходы полученных соединений представлены в таблице 3.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Как сообщалось ранее [5] фталимидомасляный альдегид (схема 4) может быть получен окислением соответствующей оксикислоты периодатом натрия по методу Янука-Сареля-Каца [6] (схема 4).

p

Схема 4

При проведении реакции в условиях, описанных авторами, целевые альдегиды образуются с выходом примерно 80%.

При отработке метода было установлено, что лучшие результаты дает окисление натриевой соли соответствующей окси кислоты периодной кислотой в воде. Выход целевого альдегида составил около 90%, а содержание основного вещества, определенное оксимным титрованием, составляло около 99%.

Исходные оксикислоты [7] были получены, исходя из соответствующих w-аминокислот, которые образуются с высоким выходом при гидролизе лактамов (схема 5).

p

Схема 5

На основе отработанного метода получения фталимидоалканового альдегида был проведен синтез ряда 5-замещенных фталимидотриптаминов.

Известно, что успех проведения синтеза индолов, не имеющих заместителей в положении 2 по Э. Фишеру, зависит от целого ряда факторов: растворителя, в котором проводится циклизация, кислотного катализатора, времени и температуры реакции, наличия заместителей в бензольном кольце и положении 3 индольного цикла [8, 9].

Синтез N-фталил- триптаминов и гомотриптаминов был осуществлен нами по методу, предложенному Суворовым и Виноградом [2]. В качестве исходных соединений использовался 4-замещенный фенилгидразин и фталимидоалкановый альдегид [5].

Гидразоны соответствующих альдегидов могут использоваться как исходные вещества или получаются непосредственно перед реакцией в том же растворителе и после прибавления кислого катализатора циклизуются в индол. Нами был выбран второй вариант, как наиболее простой и не сопряженный с потерями вещества при выделении.

В качестве растворителей нами были проверены спирты (метиловый и этиловый) и уксусная кислота. Кислотные катализаторы приведены в таблице 1.

Таблица 1. Условия получения N-фталилгомотриптамина

Растворитель

Катализатор

Условия реакции

Результат

1. Метанол

¾

Нагревание 12 ч

¾

2. Метанол

H2SO4

Нагревание 6 ч

¾

3. Уксусная кислота

¾

Нагревание 6 ч

¾

4. Этанол

ZnCl2

Нагревание 10 ч

¾

5. Этанол

HCl

Нагревание 4 ч

¾

6. Этанол

Уксусная кислота

Нагревание 10 ч

¾

7. Этанол

H3PO4

Нагревание 5 ч

60%

Единственной комбинацией «растворитель - катализатор» является комбинация этиловый спирт-фосфорная кислота (85%) при температуре кипения смеси.

При уточнении условий циклизации мы установили, что соотношение исходный гидразин : H3PO4 должно быть 1 : 3-4. При меньшем соотношении реакция (по данным ТСХ) не заканчивается даже при кипячении в течение 72 часов.

Отработанным методом был получен ряд триптаминов и гомотриптаминов с достаточно высокими выходами, но полученные продукты представляли из себя маслообразные продукты. Выделение продукта перекристаллизацией из различных растворителей не позволило получить желаемый продукт в виде индивидуального соединения. Триптамины были выделены хроматографией на колонке с окисью алюминия. После хроматографической очистки выходы целевых соединений не превышали 30%.

При получении гидразона без растворителя и использовании в качестве катализатора циклизации водных растворов кислот (таблица 2) в ряде случаев выходы целевых соединений значительно возросли, но очистка соединений требовала многократной перекристаллизации.

Лучшие результаты были нами получены при использовании для циклизации фенилгидразона 8% водного раствора трифторуксусной кислоты. Гидразон получали реакцией гидразина с альдегидом без растворителя. Соотношение гидразин : альдегид 1 : 1,2. N-Фталимидотриптамин был получен нами с выходом 80%. После кристаллизации из бензола, а затем из метанола температура плавления составила 165-166°С.

Таблица 2. Условия получения N-фталимидотриптамина

Растворитель

Катализатор,%

Условия реакции

III, Выход%

Этанол

H3PO4 (85)

Нагревание 5 ч

60

Вода

H3PO4 (8)

Нагревание 10 ч

Следы

Вода

H2SO4 (4)

Нагревание 6 ч

69

Вода

HCl (8)

Нагревание 12 ч

Следы

Вода

CF3CO2H (8)

Нагревание 1 ч

80

Вода

CF3CO2H (8)

Нагревание 1,5 ч

79,5

Вода

CF3CO2H (8)

Нагревание 2 ч

81

При использовании в качестве катализатора 8% трифторуксусной кислоты были получены N-фталимидотриптамин, N-фталимидогомотриптамин, 5-бром-N-фталимидотриптамин, 5-бром-N-фталимидогомотриптамин, 5-метил-N-фталимидотриптамин, 5-метил-N-фталимидогомотриптамин (таблица 3).

Таблица 3

№ п/п

Соединение

Выход,%

Тпл, °С

ИК спектр,n, см-1

1

N-фталимидотриптамин

80

165-166

3429 (NH); 1770 (CO); 1712 (CO); 721 (-CH2-)

2

N-фталимидо-гомотриптамин

69

128-130

3340 (NH); 1770 (CO); 1711 (CO); 720 (-CH2-)

3

5-бром-N-фталимидо-триптамин

65

211-212

3329 (NH); 1770 (CO); 1710 (CO); 719 (-CH2-)

4

5-бром-N-фталимидо-гомотриптамин

57

200-203

3406 (NH); 1766 (CO); 1720 (CO); 718 (-CH2-)

5

5-метил-N-фталимидо-триптамин

62

175-179

3395 (NH); 1767 (CO); 1720 (CO); 721 (-CH2-); 1396 (-CH3)

6

5-метил-N-фталимидо-гомотриптамин

59

163-165

3409 (NH); 1770 (CO); 1716 (CO); 721 (-CH2-); 1396 (-CH3)

Образцы не давали депрессии с заведомыми образцами, синтезированными по методу Манске-Робинсона на кафедре Органической химии РХТУ им. Менделеева и любезно предоставленными нам к.х.н. Е.Н. Гордеевым. ИК-спектры соединений идентичны.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достоинством отработанного синтеза являются:

  • 1) доступность сырья для получения альдегидов,
  • 2) сравнительная простота и хорошая воспроизводимость,
  • 3) высокие выходы,
  • 4) широкая применимость.

Было установлено, что при увеличении загрузки в 3 и 9 раз выход целевого продукта не претерпевает значительных изменений, а расхождения находятся в допустимых пределах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  • 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2006. - 1200 с.
  • 2. Виноград Л.Х., Суворов Н.Н. //Химия гетероциклических соединений. 1984. № 9. С. 1206.
  • 3. Balenovic K., Jambresic I., Furic I. //Journal Organic Chemistry. 1952. Vol. 17. P. 1459.
  • 4. Кацнельсон М.Г, Дельник В.Б., Кагна С.Ш., Кашина В.В, Леенсон Е.И. //Нефтехимия. 1982. Т. XXII. №5. С.683.
  • 5. Sevodin P.V. Mitrofanov R.Y., Vereshchagin A.L., Sevodin V.P. //International conference on natural products and physiologically active substances (ICNPAS-98): Novosibirsk, Russia November 30 - December 6. 1998. P. 160.
  • 6. Yanuka Y., Katz R., Sarel S. //Tetrahedron Letters. 1968. № 14. P. 1725.
  • 7. Севодин П.В. Митрофанов Р.Ю., Верещагин А.Л., Севодин В.П. //Материалы Всероссийской научно-практ. конф. «Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов». В 2-х частях. Часть 1. - Бийск: АлтГТУ, 1998, с. 56.
  • 8. Deorha D.S., Joshi S.S. //Journal Organic Chemistry. 1961. Vol. 26. № 9. P. 3527.
  • 9. Desaty D., Keglevic D. //Croatica Chemica Acta. 1965. Vol. 37. P. 25.

Библиографическая ссылка

Митрофанов Р.Ю., Севодин В.П. СИНТЕЗ ТРИПТАМИНОВ И ИХ ГОМОЛОГОВ ИЗ -ФТАЛИМИДО-АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ // Современные проблемы науки и образования. – 2007. – № 6-1. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=758 (дата обращения: 26.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074