Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

МАРКЕРЫ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Черногубова Е.А. 1
1 ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», Центральная научно-исследовательская лаборатория, г. Ростов-на-Дону
Изучена взаимосвязь между активностью калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой системами крови и повреждением эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией. Установлено, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сопровождалось дисбалансом про- и антипротеолитических систем крови. Были обследованы 68 больных АГ (средний возраст 54,9±2,9 лет): у 9 больных (13,2%) отмечена первая степень АГ, у 19 больных (27,9%) – вторая и у 40 больных (58,8%) – третья степень АГ. По фактору суммарного стратификационного риска 89,5% больных АГ имели высокую, а 10,5% – очень высокую степень риска. По результатам пробы с реактивной гиперемией, являющейся «золотым стандартом» определения состояния эндотелия [4], нами показано, что у 63,2% больных АГ отсутствуют признаки дисфункции эндотелия, и они составили 1-ю клиническую группу, у 36,8% больных с АГ отмечено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), и они составили 2-ю клиническую группу. Контролем служили практически здоровые добровольцы (n=30), сопоставимые по возрасту и полу с больными клинических групп. Таким образом, дисбаланс в системе протеиназы, ингибиторы ключевых протеолитических систем крови – калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой, истощение их адаптивного потенциала играют ведущую роль в развитии дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии.
артериальная гипертония
эндотелиальная дисфункция
ренин-ангиотензиновая система
калликреин-кининовая система
1. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией // Терапевтический архив. – 1998. – № 4. – С. 15–19.
2. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Экспресс – метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови // Клиническая лабораторная диагностика. – 1998. – № 1. – С. 11–13.
3. Маянская С.Д., Антонов А.Р., Попова А.А. и др. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казанский медицинский журнал. – 2009. – Т. 90. – № 1. – С. 32–37.
4. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности a1-антитрипсина и a2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопросы медицинской химии. – 1979. – Т. 25. – № 4 – С. 494–502.
5. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях // Вопросы медицинской химии. – 1974. – Т. 20. – № 6. – С. 660–663.
6. Schmaier A.H. The plasma kallikrein-kinin system: its evolution from contact activation // J. Thromb. Haemost. – 2007. – V. 5. – № 12. – P. 2323–2329.
7. Shen B., El-Dahr S.S. Cross-talk of the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems // Biol. Chem. – 2006. – V. 387. – № 2. – Р. 145–150.
8. Yoshida H., Ura N. Role of kallikrein-kinin system in blood pressure regulation // Nippon. Rinsho. – 2006. – V. 64. – № 5. – P. 89–93.
Ведущая роль эндотелия сосудов в поддержании «сосудистого здоровья» связана с регуляцией равновесного состояния таких противоположных процессов, как вазодилатация и вазоконстрикция, ингибирование и содействие пролиферации, синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, выработка про- и противовоспалительных факторов, анти- и проокислительных веществ [1]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД), являясь системной патологией, сопряженной с нарушением микроструктуры и секреторной функции эндотелиальных клеток, относится к числу ключевых звеньев патогенеза артериальной гипертонии (АГ).

В регуляции эндотелиально-вазальной системы организма принимают участие важнейшие протеолитические системы крови - калликреин-кининовая (ККС) и ренин-ангиотензиновая (РАС), регулирующие синтез и деградацию вазоактивных пептидов - брадикинина и ангиотензина II [2; 3]. Нарушение каких метаболических путей, протеолитических и медиаторных каскадов приводит к развитию дисфункции эндотелия не ясно.

Целью нашего исследования является выяснение молекулярных механизмов развития дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии.

Были обследованы 68 больных АГ (средний возраст 54,9±2,9 лет): у 9 больных (13,2%) отмечена первая степень АГ, у 19 больных (27,9%) - вторая и у 40 больных (58,8%) - третья степень АГ. По фактору суммарного стратификационного риска 89,5% больных АГ имели высокую, а 10,5% - очень высокую степень риска. По результатам пробы с реактивной гиперемией, являющейся «золотым стандартом» определения состояния эндотелия [4], нами показано, что у 63,2% больных АГ отсутствуют признаки дисфункции эндотелия, и они составили 1-ю клиническую группу, у 36,8% больных с АГ отмечено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), и они составили 2-ю клиническую группу. Контролем служили практически здоровые добровольцы (n=30), сопоставимые по возрасту и полу с больными клинических групп.

В сыворотке крови определяли основные показатели калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем: активность калликреина (К) (КФ 3.4.21.8) и содержание прекалликреина (ПК) [5], ингибиторную активность a1-протеиназного ингибитора (a1-ПИ) и a2-макроглобулина (a2-МГ), суммарную активность сериновых протеиназ [6], ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (КФ 3.4.15.1) [7]. Обработку полученных данных проводили общепринятыми методами медицинской статистики с использованием U-критерия Манна-Уитни с применением пакета прикладных программ Statistica 6.1. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р<0,05. 

Результаты исследования показали, что у больных первой клинической группы активность калликреина на 49,0% (pa<0,05) выше, а содержание прекалликреина на 33,4% (pa<0,05) ниже соответствующих показателей в контрольной группе. Активность АПФ у больных с АГ без ЭД на 22,5% (pa<0,05) превышает таковую в контрольной группе. Суммарная активность сериновых протеиназ у больных АГ без дисфункции эндотелия не отличалась от контрольных величин. Обращает на себя внимание увеличение антипротеолитического потенциала крови у больных АГ без нарушения сосудодвигательной функции эндотелия. Так, у этих больных ингибиторная активность - a2-МГ и a1-ПИ была на 28,6% (pa<0,05) и 41,2% (pa<0,05), соответственно, выше контрольных значений. Таким образом, при артериальной гипертонии, не осложненной развитием эндотелиальной дисфункции, активация калликреина, а следовательно, и продукция брадикинина ограничивается увеличением ингибиторной активности a2-МГ и a1-ПИ и активности АПФ.

Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у больных второй клинической группы сопровождалось увеличением активности калликреина на 63,4% (pb<0,05) по сравнению с таковым у больных артериальной гипертонией без ЭД. Развитие эндотелиальной дисфункции и высокий уровень активности калликреина у этих больных компенсируется увеличением на 21,1% (pb<0,05) содержания прекалликреина и снижением ингибиторной активности a2-макроглобулина на 27,8 (pb<0,05) по сравнению с соответствующими показателями у больных артериальной гипертонией без ЭД. Активность АПФ, суммарная активность сериновых протеиназ и ингибиторная активность a1-протеиназного ингибитора у больных артериальной гипертонией с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации не отличается от таковой без признаков ЭД.

Таким образом, активация калликреинообразования у больных второй клинической группы не ограничена повышением ингибиторного звена ККС, что приводит к истощению ее адаптивного потенциала, дефициту вазодилатирующих факторов и, как следствие, к развитию эндотелиальной дисфункции.  

При артериальной гипертонии эндотелий как высокоорганизованная регуляторная система выступает, с одной стороны, в качестве наиболее рано повреждаемого органа-мишени, а с другой - как орган, реализующий многие звенья патогенеза гипертонии.   Особую роль в развитии артериальной гипертонии играет гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы и главный эффектор этой системы - ангиотензин II. Свое мощное вазоконстрикторное действие ангиотензин II реализует через стимуляцию ангиотензиновых рецепторов 1 типа, локализованных на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, что приводит к гиперпродукции мощного вазоконстриктора эндотелина-1 и ингибитора активатора-плазминогена 1-го типа (PAI-1). Увеличение продукции ангиотензина II, с другой стороны, стимулирует ангиотензиновые рецепторы 2 типа, что запускает каскад брадикинина и NO. Кроме того, ангиотензин II усиливает апоптоз эндотелиоцитов и вызывает миграцию и пролиферацию гладких миоцитов, что имеет большое значение в сосудистом ремоделировании. Вышеуказанные изменения приводят к состоянию хронической активации эндотелия, трансформирующейся в дальнейшем в дисфункцию эндотелия.

Одним из важных механизмов развития и прогрессирования повреждений эндотелия и развития дисфункции эндотелия, по-видимому, является активация калликреин-кининовой системы крови при ослаблении контроля над активностью калликреина со стороны пула ингибиторов. В настоящее время контактная система активации прекалликреина рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех пяти протеолитических систем плазмы крови: свертывающей, фибринолитической, системы комплемента, а также калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой, кооперативное действие которых обеспечивает процессы адаптации и защиты организма [8; 9]. Несмотря на резкое увеличение в сыворотке крови активности калликреина - фермента, освобождающего из высокомолекулярного кининогена брадикинин - мощный вазодилататор, в свою очередь, являющийся стимулятором высвобождения и других эндотелийзависимых вазодилататоров, таких как оксид азота и простациклин (PGI2), у больных обеих клинических групп отмечается рост артериального давления. Это связано, по-видимому, с увеличением активности АПФ, разрушающего брадикинин и освобождающего ангиотензин II, а также с нарушением рецепторных механизмов. Необходимо отметить, что независимо от брадикинина, реализующего свое воздействие через два вида брадикининовых рецепторов В1 и В2, калликреин также вносит свой вклад в регуляцию эндотелиальной системы через рецепторы, активируемые протеиназами (protease-activated receptors (PARs) [10].

Одной из причин активации протеолиза при развитии артериальной гипертонии является нарушение регуляции протеиназ, в частности, нарушение баланса в системе протеиназы-ингибиторы. В этой связи наиболее информативными являются не отдельные показатели активности протеолитических ферментов и их ингибиторов, а коэффициенты их соотношения, непосредственно отражающие протеолитический потенциал сыворотки крови. a2-Макроглобулин и a1-протеиназный ингибитор являются важнейшими факторами защиты эндотелия от деструктивного воздействия эндогенных протеиназ. Так, индекс ингибиторов (a1-ПИ/a2-МГ) у больных первой клинической группы, несмотря на то что ингибиторная активность a2-МГ и a1-ПИ была на 28,6% (pa<0,05) и 41,2% (pa<0,05), соответственно, выше контрольных значений, не отличался от такового в контрольной группе. У больных второй клинической группы отмечено увеличение индекса ингибиторов на 26,1% (pb<0,05) по сравнению с таковым у больных с артериальной гипертонией без признаков ЭД. Увеличение индекса ингибиторов у этих больных связано со снижением ингибиторной активности a2-макроглобулина в сыворотке крови. Необходимо отметить, что a2-макроглобулин является основным переносчиком многих белков, ферментов и цитокинов, а его различные конформационные формы модулируют деление и апоптоз клеток, процессы свертывания крови, ремоделирования тканей [9].

Таким образом, дисбаланс в системе протеиназы, ингибиторы ключевых протеолитических систем крови - калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой, истощение их адаптивного потенциала играют ведущую роль в развитии дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии.

Рецензенты:

Сашенков С.Л., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии Челябинской государственной медицинской академии, г. Челябинск.

Спиридонов А.М., д.м.н., профессор, главный врач «Центра гигиены и эпидемиологии Самарской области», г. Самара.


Библиографическая ссылка

Черногубова Е.А. МАРКЕРЫ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 1. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=5524 (дата обращения: 27.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074