Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

MARKERS OF ENDOTHELIUM DYSFUNCTION AT THE ARTERIAL HYPERTENSION

Chernogubova E.A. 1
1 State educational enterprise of highest professional education Rostov-on-Don state medical university, Central research laboratory, Rostov-on-Don
The research goal is to study the connection between activity of kallikrein-kinin and renin-angiotensin systems of blood and endothelium damage in patients with arterial hypertension. It was found that the disorder of the endothelium-dependent vasodilatation was accompanied by an imbalance between pro- and antipoteolitic systems of blood. 68 patients АГ (middle age 54,9±2,9 years) have been surveyed: at 9 sick (13,2 %) the first degree АГ, at 19 sick (27,9 %) - the second and at 40 sick (58,8 %) the third degree АГ is noted. Under the factor of total stratification risk of 89,5 % of patients АГ had high, and 10,5 % - very much a high risk. By results of test with jet гиперемией, being «the gold standard» condition definitions эндотелия [4], us it is shown that 63,2 % of patients АГ do not have dysfunction signs эндотелия, and they have made 1 clinical group, at 36,8 % of patients with АГ infringement эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) is noted and they have made 2 clinical group. As control almost healthy volunteers (n=30), comparable on age and a floor with patients of clinical groups served. Thus, a disbalance in system протеиназы ингибиторы key протеолитических blood systems - kallikrein-kininovoj and renin-angiotenzinovoj, an exhaustion of their adaptive potential, play the leading part in dysfunction development эндотелия at an arterial hypertension.
arterial hypertension
endothelial dysfunction
renin-angiotensin system
kallikrein-kinin system
Ведущая роль эндотелия сосудов в поддержании «сосудистого здоровья» связана с регуляцией равновесного состояния таких противоположных процессов, как вазодилатация и вазоконстрикция, ингибирование и содействие пролиферации, синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, выработка про- и противовоспалительных факторов, анти- и проокислительных веществ [1]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД), являясь системной патологией, сопряженной с нарушением микроструктуры и секреторной функции эндотелиальных клеток, относится к числу ключевых звеньев патогенеза артериальной гипертонии (АГ).

В регуляции эндотелиально-вазальной системы организма принимают участие важнейшие протеолитические системы крови - калликреин-кининовая (ККС) и ренин-ангиотензиновая (РАС), регулирующие синтез и деградацию вазоактивных пептидов - брадикинина и ангиотензина II [2; 3]. Нарушение каких метаболических путей, протеолитических и медиаторных каскадов приводит к развитию дисфункции эндотелия не ясно.

Целью нашего исследования является выяснение молекулярных механизмов развития дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии.

Были обследованы 68 больных АГ (средний возраст 54,9±2,9 лет): у 9 больных (13,2%) отмечена первая степень АГ, у 19 больных (27,9%) - вторая и у 40 больных (58,8%) - третья степень АГ. По фактору суммарного стратификационного риска 89,5% больных АГ имели высокую, а 10,5% - очень высокую степень риска. По результатам пробы с реактивной гиперемией, являющейся «золотым стандартом» определения состояния эндотелия [4], нами показано, что у 63,2% больных АГ отсутствуют признаки дисфункции эндотелия, и они составили 1-ю клиническую группу, у 36,8% больных с АГ отмечено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), и они составили 2-ю клиническую группу. Контролем служили практически здоровые добровольцы (n=30), сопоставимые по возрасту и полу с больными клинических групп.

В сыворотке крови определяли основные показатели калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем: активность калликреина (К) (КФ 3.4.21.8) и содержание прекалликреина (ПК) [5], ингибиторную активность a1-протеиназного ингибитора (a1-ПИ) и a2-макроглобулина (a2-МГ), суммарную активность сериновых протеиназ [6], ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (КФ 3.4.15.1) [7]. Обработку полученных данных проводили общепринятыми методами медицинской статистики с использованием U-критерия Манна-Уитни с применением пакета прикладных программ Statistica 6.1. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р<0,05. 

Результаты исследования показали, что у больных первой клинической группы активность калликреина на 49,0% (pa<0,05) выше, а содержание прекалликреина на 33,4% (pa<0,05) ниже соответствующих показателей в контрольной группе. Активность АПФ у больных с АГ без ЭД на 22,5% (pa<0,05) превышает таковую в контрольной группе. Суммарная активность сериновых протеиназ у больных АГ без дисфункции эндотелия не отличалась от контрольных величин. Обращает на себя внимание увеличение антипротеолитического потенциала крови у больных АГ без нарушения сосудодвигательной функции эндотелия. Так, у этих больных ингибиторная активность - a2-МГ и a1-ПИ была на 28,6% (pa<0,05) и 41,2% (pa<0,05), соответственно, выше контрольных значений. Таким образом, при артериальной гипертонии, не осложненной развитием эндотелиальной дисфункции, активация калликреина, а следовательно, и продукция брадикинина ограничивается увеличением ингибиторной активности a2-МГ и a1-ПИ и активности АПФ.

Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у больных второй клинической группы сопровождалось увеличением активности калликреина на 63,4% (pb<0,05) по сравнению с таковым у больных артериальной гипертонией без ЭД. Развитие эндотелиальной дисфункции и высокий уровень активности калликреина у этих больных компенсируется увеличением на 21,1% (pb<0,05) содержания прекалликреина и снижением ингибиторной активности a2-макроглобулина на 27,8 (pb<0,05) по сравнению с соответствующими показателями у больных артериальной гипертонией без ЭД. Активность АПФ, суммарная активность сериновых протеиназ и ингибиторная активность a1-протеиназного ингибитора у больных артериальной гипертонией с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации не отличается от таковой без признаков ЭД.

Таким образом, активация калликреинообразования у больных второй клинической группы не ограничена повышением ингибиторного звена ККС, что приводит к истощению ее адаптивного потенциала, дефициту вазодилатирующих факторов и, как следствие, к развитию эндотелиальной дисфункции.  

При артериальной гипертонии эндотелий как высокоорганизованная регуляторная система выступает, с одной стороны, в качестве наиболее рано повреждаемого органа-мишени, а с другой - как орган, реализующий многие звенья патогенеза гипертонии.   Особую роль в развитии артериальной гипертонии играет гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы и главный эффектор этой системы - ангиотензин II. Свое мощное вазоконстрикторное действие ангиотензин II реализует через стимуляцию ангиотензиновых рецепторов 1 типа, локализованных на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, что приводит к гиперпродукции мощного вазоконстриктора эндотелина-1 и ингибитора активатора-плазминогена 1-го типа (PAI-1). Увеличение продукции ангиотензина II, с другой стороны, стимулирует ангиотензиновые рецепторы 2 типа, что запускает каскад брадикинина и NO. Кроме того, ангиотензин II усиливает апоптоз эндотелиоцитов и вызывает миграцию и пролиферацию гладких миоцитов, что имеет большое значение в сосудистом ремоделировании. Вышеуказанные изменения приводят к состоянию хронической активации эндотелия, трансформирующейся в дальнейшем в дисфункцию эндотелия.

Одним из важных механизмов развития и прогрессирования повреждений эндотелия и развития дисфункции эндотелия, по-видимому, является активация калликреин-кининовой системы крови при ослаблении контроля над активностью калликреина со стороны пула ингибиторов. В настоящее время контактная система активации прекалликреина рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех пяти протеолитических систем плазмы крови: свертывающей, фибринолитической, системы комплемента, а также калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой, кооперативное действие которых обеспечивает процессы адаптации и защиты организма [8; 9]. Несмотря на резкое увеличение в сыворотке крови активности калликреина - фермента, освобождающего из высокомолекулярного кининогена брадикинин - мощный вазодилататор, в свою очередь, являющийся стимулятором высвобождения и других эндотелийзависимых вазодилататоров, таких как оксид азота и простациклин (PGI2), у больных обеих клинических групп отмечается рост артериального давления. Это связано, по-видимому, с увеличением активности АПФ, разрушающего брадикинин и освобождающего ангиотензин II, а также с нарушением рецепторных механизмов. Необходимо отметить, что независимо от брадикинина, реализующего свое воздействие через два вида брадикининовых рецепторов В1 и В2, калликреин также вносит свой вклад в регуляцию эндотелиальной системы через рецепторы, активируемые протеиназами (protease-activated receptors (PARs) [10].

Одной из причин активации протеолиза при развитии артериальной гипертонии является нарушение регуляции протеиназ, в частности, нарушение баланса в системе протеиназы-ингибиторы. В этой связи наиболее информативными являются не отдельные показатели активности протеолитических ферментов и их ингибиторов, а коэффициенты их соотношения, непосредственно отражающие протеолитический потенциал сыворотки крови. a2-Макроглобулин и a1-протеиназный ингибитор являются важнейшими факторами защиты эндотелия от деструктивного воздействия эндогенных протеиназ. Так, индекс ингибиторов (a1-ПИ/a2-МГ) у больных первой клинической группы, несмотря на то что ингибиторная активность a2-МГ и a1-ПИ была на 28,6% (pa<0,05) и 41,2% (pa<0,05), соответственно, выше контрольных значений, не отличался от такового в контрольной группе. У больных второй клинической группы отмечено увеличение индекса ингибиторов на 26,1% (pb<0,05) по сравнению с таковым у больных с артериальной гипертонией без признаков ЭД. Увеличение индекса ингибиторов у этих больных связано со снижением ингибиторной активности a2-макроглобулина в сыворотке крови. Необходимо отметить, что a2-макроглобулин является основным переносчиком многих белков, ферментов и цитокинов, а его различные конформационные формы модулируют деление и апоптоз клеток, процессы свертывания крови, ремоделирования тканей [9].

Таким образом, дисбаланс в системе протеиназы, ингибиторы ключевых протеолитических систем крови - калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой, истощение их адаптивного потенциала играют ведущую роль в развитии дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии.

Рецензенты:

Сашенков С.Л., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии Челябинской государственной медицинской академии, г. Челябинск.

Спиридонов А.М., д.м.н., профессор, главный врач «Центра гигиены и эпидемиологии Самарской области», г. Самара.