Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,039

Введение

Некоторые клинические и морфологические характеристики опухолей генетически детерминированы.Герминальные мутации влияют на многие аспекты канцерогенеза [1].В связи с этим в центре внимания онкогенетических исследований находятся высокопенетрантные гены предрасположенности к раку [2].Наиболее изученными из них являются гены BRCA1иBRCA2, при мутациях которых нарушается процесс репарации клеточной ДНК [3; 4].Тестирование на мутации BRCA1/2 в настоящее время рекомендуется всем пациенткам с эпителиальным раком яичников [5].На современном этапе знание генетического профиля онкологического пациента используется в первую очередь для тактики таргетной терапии рака с помощью подходов «прецизионной медицины» [6].Классическим примером являются ингибиторы PARP, блокирующие ферменты поли-АДФ-рибоза-полимеразы у онкологических больных с носительством мутацийBRCA1иBRCA2 [7].

Однако выраженное влияние на выживаемость онкологических больных в популяции, связанное с выявлением высокопенетрантных генов предрасположенности к раку, скорее всего, связано не с таргетной терапией, а с «прецизионной профилактикой».«Прецизионная профилактика» - это стратегия профилактических мер, которая учитывает индивидуальные различия негенетических факторов риска, например связанных с окружающей средой, эпидемиологическими, гормональными аспектами, образом жизни, поведением в совокупности с учетом генетических и эпигенетических факторов риска [8]. В связи с этим для организации прецизионной профилактики онкологического заболевания важным является изучение особенностей факторов риска у пациентов с носительством мутаций генов и без него.

Цель исследования. Оценить предикторную значимость известных факторов риска эпителиального рака яичников у женщин с учетом носительства мутаций в генах BRCA1иBRCA2.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 635 больных с эпителиальным инвазивным раком яичников по гистологическому типу. Все пациентки наблюдались и получали лечение в онкогинекологическом отделении ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России. Архивные истории болезни пациенток изучали за период с 2010 по 2025 год.

Критерии включения пациенток: инвазивный эпителиальный рак яичников; наличие результатов генетического тестирования на герминальные мутации генов BRCA1иBRCA2 лимфоцитов венозной крови, гистологическое исследование операционных образцов ткани опухоли. Критерии исключения: опухолевые заболевания иной локализации.

Перед планированием работы получено одобрение комитета по этике ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Все пациентки при госпитализации подписывали информированное согласие на использование их результатов обследования в научной работе, в связи с чем при ретроспективной работе с архивными историями болезни дополнительное согласие у больных не брали.

Для сбора сведений о факторах риска заполняли анкету, куда вписывали данные о больных: возраст, рост и вес женщин с расчетом индекса массы тела, гистотип опухоли яичников, наличие у кровных родственников первой и второй степени родства рака яичников, а также рака молочной железы в возрасте менее 50 лет, возраст наступления первой менструации, наличие доношенной беременности, количество беременностей, наличие грудного вскармливания у рожавших, применение оральных контрацептивов либо заместительной гормональной терапии в постменопаузе с уточнением продолжительности, указание на эндометриоз в анамнезе, курение, прием алкоголя, уровень физической активности.

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 определяли в лимфоцитах венозной крови методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на анализаторе Light Cycler 480 (Roche) с использованием интеркалирующего красителя EvaGreen. Выявляли полиморфизмы генов по восьми точкам, характерным для славянской этнической группы: BRCA1:185 delAG; BRCA1: 3819 del GTAAA; BRCA1: 3875 del GTCT; BRCA 1: 4153 delA; BRCA 1: 5382 insC; BRCA 1: 300 T>G; BRCA 1: 2080 del A; BRCA 2: 6174 del T [9; 10].

При определении значимости влияния фактора риска использовали модуль GLM (General Linear Model, Общая линейная модель) программы IBM SPSS Statistics 26.0 c поправкой на коварианты (возраст, наличие постменопаузы при приеме гормональных препаратов, число беременностей при отсутствии менопаузы, грудное вскармливание с поправкой на роды и др.). Для оценки неоднородности встречаемости фактора риска в двух изучаемых группах в зависимости от носительства мутаций генов определяли коэффициент межгруппового относительного риска (Мг ОР) или interaction risk ratio, (IRR) [11].

Для этого использовали формулу:

Мг ОР= P(РЯ+ФР+ BRCA+)*Р(РЯ+ФР-BRCA-) / Р(РЯ+ФР- BRCA+)*Р(РЯ+ФР+BRCA-),

где Мг ОР – межгрупповой относительный риск, Р – абсолютное число больных, РЯ – рак яичников, ФР+ - присутствие фактора риска, ФР- - отсутствие фактора риска, BRCA+ - носительство мутаций генов BRCA1 и BRCA2, BRCA- - отсутствие мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Межгрупповой относительный риск представлял собой отношение величины риска заболевания при наличии предиктора среди носителей мутаций генов к такой же величине среди неносителей. Мг ОР, равный 1, указывал на то, что связь между влиянием фактора и развитием рака яичников одинакова для носителеймутаций BRCA1/2 и тех женщин, кто не являлся носителем. Если значение Мг ОР меньше 1, то данное обстоятельство свидетельствовало о том, что у носителей мутаций защитное влияние фактора риска повышено, а негативное снижено. Если значение Мг ОР более 1, то защитное влияние фактора риска снижено, а негативное повышено среди носителеймутаций BRCA1/2 [11].

Результаты исследования и их обсуждение

Исходные характеристики пациентов, включенные в исследование, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исходные характеристики больных раком яичников клинической группы

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Пациентки с носительством мутаций BRCA1/2 по сравнению с больными раком яичников без носительства на момент постановки диагноза имели меньший возраст (52,1±1,8 года против 57,9±2,1 года, р=0,028), поздние стадии злокачественного заболевания встречались чаще (75,6% против 71%, р=0,0002), высокая степень злокачественности раковых клеток преобладала в большей мере (94,2% против 79,8%, р=0,001), чаще встречался отягощенный семейный анамнез по раку яичников и раку молочной железы.

У больных раком яичников независимо от носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2 преобладала серозная карцинома яичников. Редкие гистотипы опухоли (эндометриоидный, светлоклеточный) среди носителей мутаций изучаемых генов встречались реже, чем у неносителей. Все опухоли были инвазивными эпителиальными.

При проведении исследований в общей популяции доказано, что гормональные и репродуктивные факторы связаны с риском развития рака яичников [12]. К установленным защитным факторам относятся количество беременностей, использование оральных контрацептивов, грудное вскармливание и перевязка маточных труб, в то время как эндометриоз и использование менопаузальной гормональной терапии связаны с повышенным риском злокачественного опухолевого поражения яичников [13].Гормональные и репродуктивные факторы риска рака яичников у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2 отражены в таблице 2.

Таблица 2

Гормональные и репродуктивные факторы риска рака яичников у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Мг ОР – межгрупповой относительный риск, ДИ – доверительный интервал.

У носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2 межгрупповой относительный риск был выше для известных протективных факторов при раке яичников, включая беременность (Мг ОР = 1,95, доверительный интервал 1,2–2,5), использование оральных контрацептивов (Мг ОР = 1,8, доверительный интервал 1,3–2,4), грудное вскармливание (Мг ОР = 1,8, доверительный интервал 1,1–2,6). Данное обстоятельство свидетельствовало, что защитное действие беременности, приема оральных контрацептивов, грудного вскармливания снижено у носителей мутаций изучаемых генов по сравнению с неносителями.Напротив, межгрупповой относительный риск были ниже 1,0 для известных факторов риска, таких как эндометриоз (Мг ОР=0,37, доверительный интервал 0,2-0,74) и постменопаузальная заместительная гормональная терапия (Мг ОР=0,38, доверительный интервал 0,21-0,67), что указывает на снижение негативного влияния эндометриоза и заместительной гормональной терапии на риск рака яичников у носителеймутаций BRCA1/2.

Таким образом, влияние гормональных и репродуктивных факторов риска, сопряженных с раком яичников, слабее выражено у носителеймутаций BRCA1/2, чем у тех, кто не является носителем.

Факторы риска, связанные с образом жизни, не так сильно влияют на риск развития рака яичников, как репродуктивные и гормональные факторы [14]. Факторы риска рака яичников, связанные с образом жизни, у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2 отражены в таблице 3.

Таблица 3

Факторы риска рака яичников, связанные с образом жизни, у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Мг ОР – межгрупповой относительный риск, ДИ – доверительный интервал.

Показатели межгруппового относительного риска для факторов, связанных с образом жизни, в целом были близки к 1,0, что указывало на отсутствие значительной неоднородности в ассоциациях между курением, малоподвижным образом жизни, употреблением алкоголя и мутабельным статусомгенов BRCA1/2. Индекс массы тела в двух изучаемых подгруппах статистически значимо не различался. Однако частота морбидного ожирения с превышением индекса массы тела выше 40 кг/м2 была ниже у пациенток с носительством мутацией генов BRCA1/2 по сравнению с неносителями.

Таким образом, поддержание нормального веса тела, физическая активность, отказ от курения и применения алкоголя одновременно выступали защитными факторами как для носителеймутаций BRCA1/2, как и населения в целом. Как известно, прецизионная профилактика включает в себя первичную профилактику (предотвращение заболевания) и вторичную профилактику (скрининг и раннее выявление злокачественных заболеваний) [15]. Проведенное исследование показывает, что известные факторы риска рака яичников слабее выражены у людей с патогенным вариантомгенов BRCA1/2, чем у тех, у кого его нет. То есть защитные факторы могут быть относительно менее полезными, а факторы риска - менее вредными.Таким образом, прецизионная профилактика рака яичников при носительстве мутаций генов BRCA1/2 не даст дополнительной эффективности и должна проводиться в том же объеме, что и у неносителей. Основные усилия необходимо направить на раннее выявление мутаций онкогенов у пациенток после изучения семейного анамнеза по онкогинекологическим заболеваниям.

Заключение

Связь между гормональными и репродуктивными факторами риска развития рака яичников у носителеймутаций генов BRCA1/2 слабее, чем у населения в целом, в то время как связь между факторами образа жизни аналогична.Рекомендации по поддержанию здорового образа жизни полезны независимо от носительства мутаций генов BRCA1/2. Носительство мутаций генов BRCA1/2 у пациенток не требует изменения первичной профилактики рака яичников. Изучение семейного анамнеза по раку яичников и раку молочной железы, раннее онкогенетическое консультирование на предмет выявления наследуемых мутаций остаются самыми эффективными инструментами вторичной профилактики рака яичников.