Введение
Некоторые клинические и морфологические характеристики опухолей генетически детерминированы.Герминальные мутации влияют на многие аспекты канцерогенеза [1].В связи с этим в центре внимания онкогенетических исследований находятся высокопенетрантные гены предрасположенности к раку [2].Наиболее изученными из них являются гены BRCA1иBRCA2, при мутациях которых нарушается процесс репарации клеточной ДНК [3; 4].Тестирование на мутации BRCA1/2 в настоящее время рекомендуется всем пациенткам с эпителиальным раком яичников [5].На современном этапе знание генетического профиля онкологического пациента используется в первую очередь для тактики таргетной терапии рака с помощью подходов «прецизионной медицины» [6].Классическим примером являются ингибиторы PARP, блокирующие ферменты поли-АДФ-рибоза-полимеразы у онкологических больных с носительством мутацийBRCA1иBRCA2 [7].
Однако выраженное влияние на выживаемость онкологических больных в популяции, связанное с выявлением высокопенетрантных генов предрасположенности к раку, скорее всего, связано не с таргетной терапией, а с «прецизионной профилактикой».«Прецизионная профилактика» - это стратегия профилактических мер, которая учитывает индивидуальные различия негенетических факторов риска, например связанных с окружающей средой, эпидемиологическими, гормональными аспектами, образом жизни, поведением в совокупности с учетом генетических и эпигенетических факторов риска [8]. В связи с этим для организации прецизионной профилактики онкологического заболевания важным является изучение особенностей факторов риска у пациентов с носительством мутаций генов и без него.
Цель исследования. Оценить предикторную значимость известных факторов риска эпителиального рака яичников у женщин с учетом носительства мутаций в генах BRCA1иBRCA2.
Материалы и методы исследования
В исследование включены 635 больных с эпителиальным инвазивным раком яичников по гистологическому типу. Все пациентки наблюдались и получали лечение в онкогинекологическом отделении ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России. Архивные истории болезни пациенток изучали за период с 2010 по 2025 год.
Критерии включения пациенток: инвазивный эпителиальный рак яичников; наличие результатов генетического тестирования на герминальные мутации генов BRCA1иBRCA2 лимфоцитов венозной крови, гистологическое исследование операционных образцов ткани опухоли. Критерии исключения: опухолевые заболевания иной локализации.
Перед планированием работы получено одобрение комитета по этике ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Все пациентки при госпитализации подписывали информированное согласие на использование их результатов обследования в научной работе, в связи с чем при ретроспективной работе с архивными историями болезни дополнительное согласие у больных не брали.
Для сбора сведений о факторах риска заполняли анкету, куда вписывали данные о больных: возраст, рост и вес женщин с расчетом индекса массы тела, гистотип опухоли яичников, наличие у кровных родственников первой и второй степени родства рака яичников, а также рака молочной железы в возрасте менее 50 лет, возраст наступления первой менструации, наличие доношенной беременности, количество беременностей, наличие грудного вскармливания у рожавших, применение оральных контрацептивов либо заместительной гормональной терапии в постменопаузе с уточнением продолжительности, указание на эндометриоз в анамнезе, курение, прием алкоголя, уровень физической активности.
Мутации генов BRCA1 и BRCA2 определяли в лимфоцитах венозной крови методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на анализаторе Light Cycler 480 (Roche) с использованием интеркалирующего красителя EvaGreen. Выявляли полиморфизмы генов по восьми точкам, характерным для славянской этнической группы: BRCA1:185 delAG; BRCA1: 3819 del GTAAA; BRCA1: 3875 del GTCT; BRCA 1: 4153 delA; BRCA 1: 5382 insC; BRCA 1: 300 T>G; BRCA 1: 2080 del A; BRCA 2: 6174 del T [9; 10].
При определении значимости влияния фактора риска использовали модуль GLM (General Linear Model, Общая линейная модель) программы IBM SPSS Statistics 26.0 c поправкой на коварианты (возраст, наличие постменопаузы при приеме гормональных препаратов, число беременностей при отсутствии менопаузы, грудное вскармливание с поправкой на роды и др.). Для оценки неоднородности встречаемости фактора риска в двух изучаемых группах в зависимости от носительства мутаций генов определяли коэффициент межгруппового относительного риска (Мг ОР) или interaction risk ratio, (IRR) [11].
Для этого использовали формулу:
Мг ОР= P(РЯ+ФР+ BRCA+)*Р(РЯ+ФР-BRCA-) / Р(РЯ+ФР- BRCA+)*Р(РЯ+ФР+BRCA-),
где Мг ОР – межгрупповой относительный риск, Р – абсолютное число больных, РЯ – рак яичников, ФР+ - присутствие фактора риска, ФР- - отсутствие фактора риска, BRCA+ - носительство мутаций генов BRCA1 и BRCA2, BRCA- - отсутствие мутаций генов BRCA1 и BRCA2.
Межгрупповой относительный риск представлял собой отношение величины риска заболевания при наличии предиктора среди носителей мутаций генов к такой же величине среди неносителей. Мг ОР, равный 1, указывал на то, что связь между влиянием фактора и развитием рака яичников одинакова для носителеймутаций BRCA1/2 и тех женщин, кто не являлся носителем. Если значение Мг ОР меньше 1, то данное обстоятельство свидетельствовало о том, что у носителей мутаций защитное влияние фактора риска повышено, а негативное снижено. Если значение Мг ОР более 1, то защитное влияние фактора риска снижено, а негативное повышено среди носителеймутаций BRCA1/2 [11].
Результаты исследования и их обсуждение
Исходные характеристики пациентов, включенные в исследование, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Исходные характеристики больных раком яичников клинической группы
|
Показатель |
Носительство мутаций BRCA1/2 (n=86) |
Нет мутаций BRCA1/2 (n=549) |
р |
|
Возраст, лет (M±m) |
52,1±1,8 |
57,9±2,1 |
0,028 |
|
Стадия рака яичников, абс. (%): IIA IIB IIIA1 IIIA2 IIIB IV |
8 (9,3) 13 (15,1) 23 (26,7) 18 (20,9) 16 (18,6) 8 (9,4) |
53 (9,7) 106 (19,3) 162 (29,4) 126 (23,0) 96 (17,5) 6 (1,1) |
0,0002 |
|
Степень злокачественности, абс. (%): высокая низкая |
81 (94,2) 5 (5,8) |
438 (79,8) 111 (20,2) |
0,001 |
|
Гистологический тип опухоли, абс. (%): серозная карцинома эндометриоидный светлоклеточный муцинозный смешанный эпителиальный |
74 (86,0) 6 (7,0) 2 (2,3) 1 (1,2) 3 (3,5) |
284 (51,7) 137 (25,0) 70 (12,8) 46 (8,3) 12 (2,2) |
<0,001 |
|
Рак яичников у кровных родственников, абс. (%) |
39 (45,3) |
11 (2,0) |
<0,001 |
|
Рак молочной железы у кровных родственников, абс. (%) |
28 (32,6) |
6 (1,1) |
<0,001 |
Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.
Пациентки с носительством мутаций BRCA1/2 по сравнению с больными раком яичников без носительства на момент постановки диагноза имели меньший возраст (52,1±1,8 года против 57,9±2,1 года, р=0,028), поздние стадии злокачественного заболевания встречались чаще (75,6% против 71%, р=0,0002), высокая степень злокачественности раковых клеток преобладала в большей мере (94,2% против 79,8%, р=0,001), чаще встречался отягощенный семейный анамнез по раку яичников и раку молочной железы.
У больных раком яичников независимо от носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2 преобладала серозная карцинома яичников. Редкие гистотипы опухоли (эндометриоидный, светлоклеточный) среди носителей мутаций изучаемых генов встречались реже, чем у неносителей. Все опухоли были инвазивными эпителиальными.
При проведении исследований в общей популяции доказано, что гормональные и репродуктивные факторы связаны с риском развития рака яичников [12]. К установленным защитным факторам относятся количество беременностей, использование оральных контрацептивов, грудное вскармливание и перевязка маточных труб, в то время как эндометриоз и использование менопаузальной гормональной терапии связаны с повышенным риском злокачественного опухолевого поражения яичников [13].Гормональные и репродуктивные факторы риска рака яичников у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2 отражены в таблице 2.
Таблица 2
Гормональные и репродуктивные факторы риска рака яичников у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2
|
Фактор риска |
Носительство мутаций BRCA1/2 (n=86) |
Нет мутаций BRCA1/2 (n=549) |
Мг ОР (ДИ 95%) |
р |
|
Возраст первой менструации, года (M±m) |
12,1±1,3 |
12,7±1,6 |
|
0,827 |
|
Наличие доношенной беременности, абс. (%) |
75 (87,2) |
427 (77,8) |
1,95 (1,2-2,5) |
0,046 |
|
Число беременностей, абс. (%): 0 1 2 3+ |
11 (12,8) 18 (20,9) 27 (31,4) 30 (34,9) |
122 (22,2) 127 (23,1) 189 (34,4) 111 (20,2) |
0,51 (0,2-0,8) 0,88 (0,4-1,1) 0,87 (0,4-0,9) 2,1 (1,4-2,5) |
0,013 |
|
Грудное вскармливание, абс. (%) |
63 (73,3) |
332 (60,5) |
1,8 (1,1-2,6) |
0,023 |
|
Прием оральных контрацептивов, абс. (%) |
65 (75,6) |
345 (62,8) |
1,8 (1,3-2,4) |
0,022 |
|
Продолжительность приема оральных контрацептивов, абс. (%) 0 Менее 5 лет 5-10 лет Более 10 лет |
21 (24,4) 26 (30,2) 22 (25,6) 17 (19,8) |
204 (37,2) 157 (28,6) 114 (20,8) 74 (13,5) |
0,55 (0,2-0,8) 1,08 (0,8-1,2) 1,31 (1,0-1,5) 1,58 (1,2-1,8) |
0,096 |
|
Постменопаузальная заместительная гормональная терапия, абс. (%) |
22 (25,6) |
261 (47,5) |
0,38 (0,21-0,67) |
0,0001 |
|
Эндометриоз, абс. (%) |
5 (5,8) |
79 (14,4) |
0,37 (0,20-0,74) |
0,029 |
Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.
Мг ОР – межгрупповой относительный риск, ДИ – доверительный интервал.
У носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2 межгрупповой относительный риск был выше для известных протективных факторов при раке яичников, включая беременность (Мг ОР = 1,95, доверительный интервал 1,2–2,5), использование оральных контрацептивов (Мг ОР = 1,8, доверительный интервал 1,3–2,4), грудное вскармливание (Мг ОР = 1,8, доверительный интервал 1,1–2,6). Данное обстоятельство свидетельствовало, что защитное действие беременности, приема оральных контрацептивов, грудного вскармливания снижено у носителей мутаций изучаемых генов по сравнению с неносителями.Напротив, межгрупповой относительный риск были ниже 1,0 для известных факторов риска, таких как эндометриоз (Мг ОР=0,37, доверительный интервал 0,2-0,74) и постменопаузальная заместительная гормональная терапия (Мг ОР=0,38, доверительный интервал 0,21-0,67), что указывает на снижение негативного влияния эндометриоза и заместительной гормональной терапии на риск рака яичников у носителеймутаций BRCA1/2.
Таким образом, влияние гормональных и репродуктивных факторов риска, сопряженных с раком яичников, слабее выражено у носителеймутаций BRCA1/2, чем у тех, кто не является носителем.
Факторы риска, связанные с образом жизни, не так сильно влияют на риск развития рака яичников, как репродуктивные и гормональные факторы [14]. Факторы риска рака яичников, связанные с образом жизни, у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2 отражены в таблице 3.
Таблица 3
Факторы риска рака яичников, связанные с образом жизни, у пациентов с учетом носительства мутаций генов BRCA1 и BRCA2
|
Фактор риска |
Носительство мутаций BRCA1/2 (n=86) |
Нет мутаций BRCA1/2 (n=549) |
Мг ОР (ДИ 95%) |
р |
|
Индекс массы тела, кг/м2 (M±m) |
27,1±2,3 |
28,9±2,5 |
|
0,32 |
|
Морбидное ожирение, абс. (%) |
7 (8,1) |
89 (16,2) |
0,46 (0,22-0,59) |
0,05 |
|
Курение, абс. (%) |
26 (30,2) |
164 (29,9) |
1,02 (0,94-1,11) |
0,95 |
|
Употребление алкоголя, абс. (%) |
17 (19,8) |
98 (17,9) |
1,13 (0,95-1,08) |
0,67 |
|
Гиподинамия, абс. (%) |
25 (29,1) |
143 (26,0) |
1,16 (0,97-1,20) |
0,55 |
Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.
Мг ОР – межгрупповой относительный риск, ДИ – доверительный интервал.
Показатели межгруппового относительного риска для факторов, связанных с образом жизни, в целом были близки к 1,0, что указывало на отсутствие значительной неоднородности в ассоциациях между курением, малоподвижным образом жизни, употреблением алкоголя и мутабельным статусомгенов BRCA1/2. Индекс массы тела в двух изучаемых подгруппах статистически значимо не различался. Однако частота морбидного ожирения с превышением индекса массы тела выше 40 кг/м2 была ниже у пациенток с носительством мутацией генов BRCA1/2 по сравнению с неносителями.
Таким образом, поддержание нормального веса тела, физическая активность, отказ от курения и применения алкоголя одновременно выступали защитными факторами как для носителеймутаций BRCA1/2, как и населения в целом. Как известно, прецизионная профилактика включает в себя первичную профилактику (предотвращение заболевания) и вторичную профилактику (скрининг и раннее выявление злокачественных заболеваний) [15]. Проведенное исследование показывает, что известные факторы риска рака яичников слабее выражены у людей с патогенным вариантомгенов BRCA1/2, чем у тех, у кого его нет. То есть защитные факторы могут быть относительно менее полезными, а факторы риска - менее вредными.Таким образом, прецизионная профилактика рака яичников при носительстве мутаций генов BRCA1/2 не даст дополнительной эффективности и должна проводиться в том же объеме, что и у неносителей. Основные усилия необходимо направить на раннее выявление мутаций онкогенов у пациенток после изучения семейного анамнеза по онкогинекологическим заболеваниям.
Заключение
Связь между гормональными и репродуктивными факторами риска развития рака яичников у носителеймутаций генов BRCA1/2 слабее, чем у населения в целом, в то время как связь между факторами образа жизни аналогична.Рекомендации по поддержанию здорового образа жизни полезны независимо от носительства мутаций генов BRCA1/2. Носительство мутаций генов BRCA1/2 у пациенток не требует изменения первичной профилактики рака яичников. Изучение семейного анамнеза по раку яичников и раку молочной железы, раннее онкогенетическое консультирование на предмет выявления наследуемых мутаций остаются самыми эффективными инструментами вторичной профилактики рака яичников.