Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

В терапии фибрилляции предсердий (ФП) широко применяется метопролол, который оказывает влияние на различные электрофизиологические механизмы возникновения аритмии [1, 2, 3].

У больных с ФП снижение эффективности антиаритмических препаратов чаще всего связано с артериальной гипертензией и усугублением сердечной недостаточности, что требует внедрения новых методов выбора лечения [4, 5]. Одним из перспективных направлений является применение ингибиторов АПФ (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), уменьшающих структурное ремоделирование сердца [6, 7].

В то же время вопрос лечебной эффективности сочетанного применения фозиноприла с метопрололом, которые обладают антиаритмическим, гипотензивным и обратным ремоделирующим действиями, у женщин с пароксизмами фибрилляции предсердий в различные периоды жизни остается недостаточно изученным.

Цель исследования: изучить антиаритмическую и обратноремоделирующую эффективность комбинации фозиноприла с метопрололом у женщин с пароксизмами фибрилляции предсердий и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.

Материал и методы исследования

Всего под наблюдением находились 95 женщин с частыми пароксизмами ФП (ПФП) и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии. Среди обследованных женщин 32 были в репродуктивном периоде (1-я группа), средний возраст 35,8±2,1 года, 33 – в перименопаузе (2-я группа), средний возраст 46,3±2,0 года и 30 – в постменопаузе (3-я группа), средний возраст 57,4±2,7 года, по классификации STRAW+10 [8].

Помимо полного клинического обследования, для верификации диагноза проводились электрокардиография (ЭКГ), ультразвуковое исследование сердца (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), оценка среднего балла по шкале CHA2DS2-VASc [9].

Метопролол назначался по 25–50 мг 2 раза в день, под контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД). Об эффективности антиаритмической терапии свидетельствовало уменьшение количества пароксизмов ФП на 70,0% и более.

В исследование были включены женщины, у которых немедикаментозная терапия не приводила к снижению АД. В этом случае назначалась медикаментозная терапия иАПФ. Фозиноприл назначался под контролем артериального давления. Доза препарата составила от 5 до 15 мг в сутки (9,4±0,86 мг).

Антикоагулянтная терапия назначалась пациенткам, имеющим балл по шкале CHADS2-VASc ≥2 [9].

Исследование было одноцентровым, нерандомизированным, проспективным, открытым и проводилось в два этапа. На первом этапе оценивали антиаритмическую эффективность метопролола за 12 месяцев (в среднем 11,2±0,26 месяца). На втором этапе изучали влияние фозиноприла на эффективность метопролола. Совместную терапию фозиноприла с метопрололом оценивали за 12 месяцев (в среднем 12,5±0,37 месяца). На каждом этапе всем больным, включенным в исследование, проводили оценку ЭКГ, ХМЭКГ, гемодинамических показателей.

Статистический анализ полученных результатов обрабатывали с помощью программы Statistica 13.3. Для каждой выборки вычисляли среднее арифметическое значение (M), среднее квадратичное отклонение (m). Вид распределения оценивали с помощью теста Колмогорова–Смирнова. При расчете статистической значимости в двух связанных группах использовали t-критерий Стьюдента, а в двух несвязанных группах – критерий Манна–Уитни. Для расчета независимых предикторов рецидивирования ФП применяли многофакторный анализ. Для оценки влияния показателей использовали ROC-анализ с площадью под кривой. Пороговые значения для количественных предикторов устанавливали на основе ROC-анализа при оптимальном соотношении чувствительности и специфичности. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Группа 1 женщин в репродуктивном периоде. В таблице 1 приведены данные о влиянии метопролола и комбинации фозиноприла с метопрололом на ЭКГ, электрофизиологические (ЭФ) и гемодинамические показатели сердца у женщин в репродуктивном периоде с ПФП и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.

Таблица 1

Показатели ЭКГ, ЭФ и гемодинамики до и после лечения метопрололом и сочетанием фозиноприла с метопрололом у женщин с ПФП в репродуктивном периоде (M±m)

Примечание для таблиц 1–9. Р – ширина зубца Р, ЧСС – частота сердечных сокращений, КВВФСУ – корригированное время восстановления функции синусового узла, ЭРПП – эффективный рефрактерный период предсердий, КДР – конечный диастолический размер, КСР – конечный систолический размер, E/A – отношение пиковой скорости в фазу раннего диастолического наполнения (E) к пиковой скорости в фазу позднего диастолического наполнения (A), ЭС – экстрасистолы, ПФП – пароксизмы фибрилляции предсердий. *– p<0,05, **– p<0,01, *** – p<0,001.

В результате анализа показателей на фоне терапии метопрололом и комбинацией фозиноприла с метопрололом выявлены статистически значимые различия (табл. 1). Установлено, что фозиноприл оказывает влияние на изучаемые показатели сердца при терапии метопрололом. Ширина зубца P уменьшилась на 9,4% (p<0,05), индекс объема левого предсердия – на 12,9% (p<0,05), ЭРПП увеличился на 12,8% (p<0,05), а отношение пика E/A – на 13,1% (p<0,01). Количество экстрасистолической аритмии уменьшилось на 24,0%, количество ПФП – на 17,8% (p<0,05), а продолжительность ПФП – на 72,5% (p<0,001).

Результаты множественной регрессии числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде представлены в таблице 2.

Таблица 2

Множественная регрессия числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде

Данные множественной регрессии показывают, что у женщин в репродуктивном периоде коэффициент множественной корреляции R, равный 0,977, указывает на тесную связь ПФП с ЭКГ-, ЭФ- и гемодинамическими показателями. Значение коэффициента детерминации R2 составляет 0,954 и указывает на высокую долю в вариации частоты ПФП, ЭКГ, ЭФ и гемодинамических показателей. Величина критерия Фишера (F), равная 10,2 (p<0,001), указывает на адекватность регрессионной модели.

По итогам множественной регрессии выявлено, что в репродуктивном периоде наибольшее значение для увеличения частоты пароксизмов ФП имеют ЧСС (ß=3,5, t=2,3 p=0,029), ЭРППП (ß=-1,2, t=-2,2 p=0,041), количество экстрасистол (ß=1,2, t=2,1, p=0,039).

В таблице 3, на рисунке 1 представлены данные ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ-, ЭФ- и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде.

Таблица 3

ROC-анализ ПФП с ЭКГ-, ЭФ- и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде

Примечание: ПЗ – пороговое значение, AUC – площадь под ROC-кривой, TPR – чувствительность, FPR – специфичность.

На рисунке 1 приведены результаты ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде.

Рис. 1. ROC-кривая, отражающая пороговый характер ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде

Анализ ЭКГ-показателей (табл. 3, рис. 1) показывает, что у женщин в репродуктивном периоде ЧСС более 68,2 уд/мин с чувствительностью 86,5% и специфичностью 70,6% (AUC=0,910 (95% ДИ 0,803–1,0), p<0,05) и ширина зубца Р более 86 мс с чувствительностью 86,7% и специфичностью 64,7% (AUC=0,918 (95% ДИ 0,816–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.

В процессе анализа ЭФ-данных установлено, что КВВФСУ более 285,4 мс с чувствительностью 93,3% и специфичностью 94,1% (AUC=0,965 (95% ДИ 0,895–1,0), p<0,05) и ЭРПП менее 186,9 мс с чувствительностью 66,7% и специфичностью 94,1% (AUC=0,961 (95% ДИ 0,890–1,0), p<0,05) предвещают начало ПФП.

При анализе гемодинамических показателей выявлено, что КДР более 46,2 мм с чувствительностью 86,7% и специфичностью 76,5% (AUC=0,922 (95% ДИ 0,825–1,0), p<0,05), КСР более 27,1 мм с чувствительностью 86,7% и специфичностью 82,4% (AUC=0,949 (95% ДИ 0,873–1,0), p<0,05); индекс объема ЛП более 24,1 мл/м2 с чувствительностью 93,3% и специфичностью 88,2% (AUC=0,961 (95% ДИ 0,890–1,0), p<0,05) и отношение E/A менее 1,3 с чувствительностью 86,7% и специфичностью 64,7% (AUC=0,863 (95% ДИ 0,730–0,996), p<0,05) позволяют ожидать возникновения ПФП.

Проведенный анализ пусковых факторов аритмии показал, что число ЭС более 132,0 в сутки с чувствительностью 100,0% и специфичностью 58,8% (AUC=0,941 (95% ДИ 0,861–1,0), p<0,05), время ПФП более 5,9 мин с чувствительностью 80,0% и специфичностью 94,1% (AUC=0,935 (95% ДИ 0,841–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.

Следовательно, у женщин с ПФП в репродуктивном периоде сочетанное применение фозиноприла с метопрололом необходимо считать удачным из-за усиления антиаритмического эффекта и обратноремоделирующего влияния на состояние предсердий. Очевидно, иАПФ в результате уменьшения внутрипредсердного давления увеличивают рефрактерные периоды предсердий, уменьшают дисперсию рефрактерных периодов и тем самым снижают активность триггерных факторов и формирование электрофизиологического субстрата для поддержания ФП.

Группа 2 женщин в перименопаузе. В таблице 4 приведены данные о влиянии метопролола и комбинации фозиноприла с метопрололом на ЭКГ, электрофизиологические и гемодинамические показатели сердца у женщин в менопаузальном периоде с ПФП и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.

Таблица 4

Показатели ЭКГ, ЭФ и гемодинамики до и после лечения метопрололом и сочетанием фозиноприла с метопрололом у женщин с ПФП в перименопаузе (M±m)

Примечание: *– p<0,05, **– p<0,01, ***– p<0,001.

Установлено, что фозиноприл оказывает влияние на изучаемые показатели ФП на фоне терапии метопрололом. Так, ширина зубца P уменьшилась на 3,1% (p<0,05), индекс объема левого предсердия – на 10,1% (p<0,01), количество ЭС – на 25,4% (p<0,05), частота ПФП – на 15,2% (p<0,01), продолжительность ПФП – на 70,1% (p<0,001) (табл. 4). ЭРППП увеличился на 12,3% (p<0,01), а отношение пика E/A – на 8,4% (p<0,01).

Результаты множественной регрессии числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде представлены в таблице 5.

Таблица 5

Множественная регрессия ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде

Выявлено, что у женщин в менопаузальном периоде коэффициент множественной корреляции R, равный 0,987, указывает на тесную связь ПФП с ЭКГ, электрофизиологическими и гемодинамическими показателями. Величина коэффициента детерминации R2, равная 0,974, указывает на высокую долю в вариации частоты ПФП, ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей. Критерий Фишера (F), равный 81,9 (p<0,001), указывает на адекватность регрессионной модели.

По итогам множественной регрессии выявлено, что в менопаузальном периоде наибольшее значение для увеличения частоты пароксизмов ФП имеют ЧСС (ß=0,633, t=2,5 p=0,022), ширина зубца Р (ß=-0,737, -t=2,7, p=0,014), количество ЭС за сутки (ß=0,973, t=2,6 p=0,050) и продолжительность ПФП (ß=0,505, t=2,6, p=0,017).

В таблице 6, на рисунке 2 представлены данные ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде.

Таблица 6

ROC-анализ ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде

Примечание: ПЗ – пороговое значение, AUC – площадь под ROC-кривой, TPR – чувствительность, FPR – специфичность.

На рисунке 2 приведены результаты ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде.

Рис. 2. ROC-кривая, отражающая пороговый характер ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде

При анализе ЭКГ-показателей выявлено (табл. 6, рис. 2), что у женщин в менопаузальном периоде ЧСС более 67,5 уд/мин с чувствительностью 82,0% и специфичностью 66,7% (AUC=0,890 (95% ДИ 0,777–1,0), p<0,05) и ширина зубца Р более 98,4 мс с чувствительностью 80,0% и специфичностью 64,7% (AUC=0,912 (95% ДИ 0,808–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.

В результате оценки ЭФ-показателей установлено, что КВВФСУ более 354,8 мс с чувствительностью 86,7% и специфичностью 100,0% (AUC=0,992 (95% ДИ 0,992–1,0), p<0,05) и ЭРПП менее 161,9 мс с чувствительностью 80,0% и специфичностью 100,0% (AUC=0,973 (95% ДИ 0,927–1,0), p<0,05) предвещают начало ПФП.

При исследовании данных гемодинамики выявлено, что КДР более 48,4 мм с чувствительностью 80,0% и специфичностью 88,2% (AUC=0,918 (95% ДИ 0,819–1,0), p<0,05), КСР более 28,5 мм с чувствительностью 73,3% и специфичностью 100,0% (AUC=0,980 (95% ДИ 0,944–1,0), p<0,05); индекс объема ЛП более 25,2 мл/м2 с чувствительностью 86,7% и специфичностью 94,1% (AUC=0,990 (95% ДИ 0,967–1,0), p<0,05) и отношение E/A менее 1,28 с чувствительностью 80,0% и специфичностью 58,8% (AUC=0,808 (95% ДИ 0,660–0,956), p<0,05) позволяют ожидать возникновения ПФП.

По результатам оценки триггерных факторов установлено, что ЭС более 159,0 в сутки с чувствительностью 100,0% и специфичностью 82,4% (AUC=0,988 (95% ДИ 0,962–1,0), p<0,05) и время ПФП более 6,4 мин с чувствительностью 100,0% и специфичностью 70,6% (AUC=0,980 (95% ДИ 0,954–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.

Из полученных данных очевидно, у женщин с ПФП в менопаузальном периоде при сочетанном применении фозиноприла с метопрололом в результате уменьшения давления в предсердиях у кардиомиоцитов, задействованных в процессе ре-ентри, происходит увеличение потенциала действия и рефрактерного периода, что приводит к гемодинамическому и электрическому ремоделированию предсердий. Эти изменения, в свою очередь, способствуют прерыванию кругов ре-ентри и уменьшению количества и продолжительности ФП.

Группа 3 женщин в постменопаузе. В таблице 7 приведены данные о влиянии метопролола и комбинации фозиноприла с метопрололом на ЭКГ, электрофизиологические (ЭФ) и гемодинамические показатели сердца у женщин в постменопаузе с ПФП и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.

Таблица 7

Показатели ЭКГ, ЭФ и гемодинамики до и после лечения метопрололом и сочетанием фозиноприла с метопрололом с у женщин с ПФП в постменопаузе (M±m)

Примечание: *– p<0,05, **– p<0,01, ***– p<0,001.

Как видно из полученных данных (табл. 7), фозиноприл при применении с метопрололом вызывает уменьшение ширины зубца P на 3,6% (p<0,05), индекса объема левого предсердия – на 10,5% (p<0,05), увеличение ЭРПП – на 9,2% (p<0,01), отношения пика E/A – на 8,3% (p<0,01). Также количество ПФП уменьшилось на 13,6% (p<0,01), количество ЭС – на 22,4% (p<0,05), а продолжительность ПФП – на 72,7% (p<0,001).

Результаты множественной регрессии числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе представлены в таблице 8.

Таблица 8

Множественная регрессия ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе

Из таблицы 8 видно, что у женщин в постменопаузе коэффициент множественной корреляции R, равный 0,989, указывает на тесную связь ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями. Величина коэффициента детерминации R2, равная 0,978, указывает на высокую долю в вариации частоты ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями. Критерий Фишера (F), равный 93,9 (p<0,001), указывает на адекватность регрессионной модели.

По итогам множественной регрессии выявлено, что в постменопаузе наибольшее значение для увеличения частоты пароксизмов ФП имеют ширина зубца Р (ß=0,644, t=2,3, p=0,035), индекс объема ЛП (ß=0,716, t=3,1, p=0,005), количество ЭС за сутки (ß=–0,583, t=–2,3 p=0,032) и продолжительность ПФП (ß=0,599, t=3,5, p=0,002).

В таблице 9, на рисунке 3 представлены данные ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе.

Таблица 9

ROC-анализ ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе

Примечание: ПЗ – пороговое значение, AUC – площадь под ROC-кривой, TPR – чувствительность, FPR – специфичность.

На рисунке 3 приведены результаты ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе.

Рис. 3. ROC-кривая, отражающая пороговый характер ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе

При оценке ЭКГ-показателей установлено (табл. 9, рис. 3), что у женщин в постменопаузе ЧСС более 67,1 уд/мин с чувствительностью 78,6% и специфичностью 66,9% (AUC=0,857 (95% ДИ 0,715–1,0), p<0,05) и ширина зубца Р более 103,5 мс с чувствительностью 78,6% и специфичностью 72,2% (AUC=0,873 (95% ДИ 0,738–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.

На основании анализа ЭФ-данных выявлено, что КВВФСУ более 339,8 мс с чувствительностью 85,7% и специфичностью 88,9% (AUC=0,925 (95% ДИ 0,819–1,0), p<0,05) и ЭРПП менее 126,6 мс с чувствительностью 71,4% и специфичностью 88,9% (AUC=0,893 (95% ДИ 0,770–1,0), p<0,05) предвещают начало ПФП.

Проведенный анализ гемодинамических показателей выявил, что КДР более 49,5 мм с чувствительностью 78,6% и специфичностью 83,3% (AUC=0,873 (95% ДИ 0,735–1,0), p<0,05), КСР более 32,1 мм с чувствительностью 71,4% и специфичностью 88,9% (AUC=0,898 (95% ДИ 0,769–1,0), p<0,05); индекс объема ЛП более 24,7 мл/м2 с чувствительностью 85,7% и 88,9% (AUC=0,937 (95% ДИ 0,834–1,0), p<0,05), отношение E/A менее 1,18 с чувствительностью 71,4% и специфичностью 88,9% (AUC=0,885 (95% ДИ 0,762–0,956), p<0,05) позволяют ожидать возникновения ПФП.

Отдельно проведенный анализ пусковых факторов аритмии выявил, что ЭС более 220,0 в сутки с чувствительностью 92,9% и специфичностью 66,7% (AUC=0,940 (95% ДИ 0,854–1,0), p<0,05) и время ПФП более 9,6 мин с чувствительностью 85,7% и специфичностью 88,9% (AUC=0,952 (95% ДИ 0,879–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.

В настоящее время установлено, что иАПФ уменьшают давление внутри предсердий [10, 11]. Вероятно, при длительном лечении иАПФ вызывают гемодинамическое ремоделирование предсердий и увеличение ЭРП предсердий, уменьшение дисперсии рефрактерных периодов; усиливают антиаритмическую эффективность метопролола, что сопровождается уменьшением количества ПФП.

Выводы

1. Комбинированное лечение фозиноприлом с метопрололом у пациенток с пароксизмами фибрилляции предсердий и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии сопровождается уменьшением количества пароксизмов в репродуктивной стадии на 75,8% (p<0,001), в менопаузальном периоде – на 74,3% (p<0,001), в постменопаузе – на 74,0% (p<0,001).

2. На фоне комбинированной терапии фозиноприла с метопрололом выявлена тесная связь пароксизмов фибрилляции предсердий с ЭКГ, электрофизиологическими и гемодинамическими показателями. В репродуктивной стадии коэффициент детерминации составил 0,954, в менопаузальном периоде – 0,974, в постменопаузе – 0,978. На этапах репродуктивного старения выявлены ЭКГ, электрофизиологические, гемодинамические и триггерные пороговые показатели, которые позволяют прогнозировать течение фибрилляции предсердий.

Заключение

Таким образом, у женщин с пароксизмами фибрилляции предсердий в репродуктивной стадии, менопаузальном периоде и постменопаузе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с антиаритмическими препаратами являются высокоэффективными средствами для лечения пароксизмов фибрилляции предсердий. При длительном лечении этими препаратами сохраняется их положительное антиаритмическое действие, при этом не возникают серьезные побочные эффекты.