Введение
В терапии фибрилляции предсердий (ФП) широко применяется метопролол, который оказывает влияние на различные электрофизиологические механизмы возникновения аритмии [1, 2, 3].
У больных с ФП снижение эффективности антиаритмических препаратов чаще всего связано с артериальной гипертензией и усугублением сердечной недостаточности, что требует внедрения новых методов выбора лечения [4, 5]. Одним из перспективных направлений является применение ингибиторов АПФ (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), уменьшающих структурное ремоделирование сердца [6, 7].
В то же время вопрос лечебной эффективности сочетанного применения фозиноприла с метопрололом, которые обладают антиаритмическим, гипотензивным и обратным ремоделирующим действиями, у женщин с пароксизмами фибрилляции предсердий в различные периоды жизни остается недостаточно изученным.
Цель исследования: изучить антиаритмическую и обратноремоделирующую эффективность комбинации фозиноприла с метопрололом у женщин с пароксизмами фибрилляции предсердий и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.
Материал и методы исследования
Всего под наблюдением находились 95 женщин с частыми пароксизмами ФП (ПФП) и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии. Среди обследованных женщин 32 были в репродуктивном периоде (1-я группа), средний возраст 35,8±2,1 года, 33 – в перименопаузе (2-я группа), средний возраст 46,3±2,0 года и 30 – в постменопаузе (3-я группа), средний возраст 57,4±2,7 года, по классификации STRAW+10 [8].
Помимо полного клинического обследования, для верификации диагноза проводились электрокардиография (ЭКГ), ультразвуковое исследование сердца (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), оценка среднего балла по шкале CHA2DS2-VASc [9].
Метопролол назначался по 25–50 мг 2 раза в день, под контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД). Об эффективности антиаритмической терапии свидетельствовало уменьшение количества пароксизмов ФП на 70,0% и более.
В исследование были включены женщины, у которых немедикаментозная терапия не приводила к снижению АД. В этом случае назначалась медикаментозная терапия иАПФ. Фозиноприл назначался под контролем артериального давления. Доза препарата составила от 5 до 15 мг в сутки (9,4±0,86 мг).
Антикоагулянтная терапия назначалась пациенткам, имеющим балл по шкале CHADS2-VASc ≥2 [9].
Исследование было одноцентровым, нерандомизированным, проспективным, открытым и проводилось в два этапа. На первом этапе оценивали антиаритмическую эффективность метопролола за 12 месяцев (в среднем 11,2±0,26 месяца). На втором этапе изучали влияние фозиноприла на эффективность метопролола. Совместную терапию фозиноприла с метопрололом оценивали за 12 месяцев (в среднем 12,5±0,37 месяца). На каждом этапе всем больным, включенным в исследование, проводили оценку ЭКГ, ХМЭКГ, гемодинамических показателей.
Статистический анализ полученных результатов обрабатывали с помощью программы Statistica 13.3. Для каждой выборки вычисляли среднее арифметическое значение (M), среднее квадратичное отклонение (m). Вид распределения оценивали с помощью теста Колмогорова–Смирнова. При расчете статистической значимости в двух связанных группах использовали t-критерий Стьюдента, а в двух несвязанных группах – критерий Манна–Уитни. Для расчета независимых предикторов рецидивирования ФП применяли многофакторный анализ. Для оценки влияния показателей использовали ROC-анализ с площадью под кривой. Пороговые значения для количественных предикторов устанавливали на основе ROC-анализа при оптимальном соотношении чувствительности и специфичности. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Группа 1 женщин в репродуктивном периоде. В таблице 1 приведены данные о влиянии метопролола и комбинации фозиноприла с метопрололом на ЭКГ, электрофизиологические (ЭФ) и гемодинамические показатели сердца у женщин в репродуктивном периоде с ПФП и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.
Таблица 1
Показатели ЭКГ, ЭФ и гемодинамики до и после лечения метопрололом и сочетанием фозиноприла с метопрололом у женщин с ПФП в репродуктивном периоде (M±m)
|
Показатели |
До лечения |
Метопролол |
Фозиноприл + Метопролол |
|
|
1 |
2 |
3 |
|
P, мс |
93,1±2,8 |
91,9±2,5 |
83,3±2,7 p1-3**, p2-3* |
|
ЧСС, уд/мин |
69,2±2,1 |
68,3±1,8 |
65,5±1,9 |
|
КВВФСУ, мс |
237,5±10,5 |
285,4±14,8 |
284,4±12,9 |
|
ЭРПП, мс |
141,9±7,6 |
172,0±7,8 |
194,0±7,2 |
|
КДР, мм |
45,7±1,5 |
47,8±1,7 |
45,9±1,4 |
|
КСР, мм |
28,6±1,0 |
29,7±1,1 |
26,4±0,9 |
|
Индекс объема ЛП, мл/м2 |
26,7±1,33 |
27,2±1,15 |
23,4±1,19 |
|
E/A |
1,1±0,032 |
1,22±0,035 |
1,38±0,038 |
|
Количество ЭС, сут. |
528,0±41,3 |
161,8±14,1 p1-2*** |
123,7±13,2 p1-3***, p2-3* |
|
Частота ПФП, год |
21,2±1,85 |
6,3±0,82 |
5,2±0,38 |
|
Время ПФП, мин |
27,9±0,97 |
20,5±1,04 |
5,6±0,37 |
Примечание для таблиц 1–9. Р – ширина зубца Р, ЧСС – частота сердечных сокращений, КВВФСУ – корригированное время восстановления функции синусового узла, ЭРПП – эффективный рефрактерный период предсердий, КДР – конечный диастолический размер, КСР – конечный систолический размер, E/A – отношение пиковой скорости в фазу раннего диастолического наполнения (E) к пиковой скорости в фазу позднего диастолического наполнения (A), ЭС – экстрасистолы, ПФП – пароксизмы фибрилляции предсердий. *– p<0,05, **– p<0,01, *** – p<0,001.
В результате анализа показателей на фоне терапии метопрололом и комбинацией фозиноприла с метопрололом выявлены статистически значимые различия (табл. 1). Установлено, что фозиноприл оказывает влияние на изучаемые показатели сердца при терапии метопрололом. Ширина зубца P уменьшилась на 9,4% (p<0,05), индекс объема левого предсердия – на 12,9% (p<0,05), ЭРПП увеличился на 12,8% (p<0,05), а отношение пика E/A – на 13,1% (p<0,01). Количество экстрасистолической аритмии уменьшилось на 24,0%, количество ПФП – на 17,8% (p<0,05), а продолжительность ПФП – на 72,5% (p<0,001).
Результаты множественной регрессии числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде представлены в таблице 2.
Таблица 2
Множественная регрессия числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде
|
Показатели в репродуктивной стадии |
Число ПФП |
||
|
Коэффициент множественной корреляции (R) |
|
0,977 |
|
|
Коэффициент детерминации (R2) |
|
0,954 |
|
|
Значение критерия Фишера (F) |
|
10,2 |
p<0,001 |
|
ЧСС, уд/мин |
ß=3,544 |
t=2,3 |
p=0,029 |
|
КВВФСУ, мс |
ß=-0,404 |
t=-0,5 |
p=0,654 |
|
P, мс |
ß=-0,428 |
t=-0,4 |
p=0,682 |
|
ЭРПП, мс |
ß=-1,205 |
t=-2,2 |
p=0,041 |
|
КДР, мм |
ß=0,167 |
t=0,2 |
p=0,876 |
|
КСР, мм |
ß=0,359 |
t=0,7 |
p=0,474 |
|
Индекс объема ЛП, мл/м2 |
ß=-0,561 |
t=-1,4 |
p=0,175 |
|
Отношение E/A |
ß=-2,157 |
t=-1,2 |
p=0,229 |
|
Количество ЭС, сут. |
ß=1,286 |
t=2,1 |
p=0,039 |
|
Время ПФП, мин |
ß=0,230 |
t=0,6 |
p=0,526 |
Данные множественной регрессии показывают, что у женщин в репродуктивном периоде коэффициент множественной корреляции R, равный 0,977, указывает на тесную связь ПФП с ЭКГ-, ЭФ- и гемодинамическими показателями. Значение коэффициента детерминации R2 составляет 0,954 и указывает на высокую долю в вариации частоты ПФП, ЭКГ, ЭФ и гемодинамических показателей. Величина критерия Фишера (F), равная 10,2 (p<0,001), указывает на адекватность регрессионной модели.
По итогам множественной регрессии выявлено, что в репродуктивном периоде наибольшее значение для увеличения частоты пароксизмов ФП имеют ЧСС (ß=3,5, t=2,3 p=0,029), ЭРППП (ß=-1,2, t=-2,2 p=0,041), количество экстрасистол (ß=1,2, t=2,1, p=0,039).
В таблице 3, на рисунке 1 представлены данные ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ-, ЭФ- и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде.
Таблица 3
ROC-анализ ПФП с ЭКГ-, ЭФ- и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде
|
|
|
Репродуктивный период |
|
|
|
Показатели |
Число ПФП, в год |
|
|
|
|
ЧСС, уд/мин |
|
|
ПЗ |
AUC |
>68,2 |
0,910 |
|
TPR |
FPR |
86,5 |
70,6 |
|
|
|
КВВФСУ, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
>285,4 |
0,965 |
|
TPR |
FPR |
93,3 |
94,1 |
|
|
|
P, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
>86,0 |
0,918 |
|
TPR |
FPR |
86,7 |
64,7 |
|
|
|
ЭРПП, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
<186,9 |
0,961 |
|
TPR |
FPR |
66,7 |
94,1 |
|
|
|
КДР, мм |
|
|
ПЗ |
AUC |
>46,2 |
0,922 |
|
TPR |
FPR |
86,7 |
76,5 |
|
|
|
КСР, мм |
|
|
ПЗ |
AUC |
>27,1 |
0,949 |
|
TPR |
FPR |
86,7 |
82,4 |
|
|
|
Индекс объема ЛП, мл/м2 |
|
|
ПЗ |
AUC |
>24,1 |
0,961 |
|
TPR |
FPR |
93,3 |
88,2 |
|
|
|
Отношение E/A |
|
|
ПЗ |
AUC |
<1,3 |
0,863 |
|
TPR |
FPR |
86,7 |
64,7 |
|
|
|
Количество ЭС, сут |
|
|
ПЗ |
AUC |
>132,0 |
0,941 |
|
TPR |
FPR |
100,0 |
58,8 |
|
|
|
Время ПФП, мин |
|
|
ПЗ |
AUC |
>5,9 |
0,935 |
|
TPR |
FPR |
80,0 |
94,1 |
Примечание: ПЗ – пороговое значение, AUC – площадь под ROC-кривой, TPR – чувствительность, FPR – специфичность.
На рисунке 1 приведены результаты ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде.
Рис. 1. ROC-кривая, отражающая пороговый характер ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в репродуктивном периоде
Анализ ЭКГ-показателей (табл. 3, рис. 1) показывает, что у женщин в репродуктивном периоде ЧСС более 68,2 уд/мин с чувствительностью 86,5% и специфичностью 70,6% (AUC=0,910 (95% ДИ 0,803–1,0), p<0,05) и ширина зубца Р более 86 мс с чувствительностью 86,7% и специфичностью 64,7% (AUC=0,918 (95% ДИ 0,816–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.
В процессе анализа ЭФ-данных установлено, что КВВФСУ более 285,4 мс с чувствительностью 93,3% и специфичностью 94,1% (AUC=0,965 (95% ДИ 0,895–1,0), p<0,05) и ЭРПП менее 186,9 мс с чувствительностью 66,7% и специфичностью 94,1% (AUC=0,961 (95% ДИ 0,890–1,0), p<0,05) предвещают начало ПФП.
При анализе гемодинамических показателей выявлено, что КДР более 46,2 мм с чувствительностью 86,7% и специфичностью 76,5% (AUC=0,922 (95% ДИ 0,825–1,0), p<0,05), КСР более 27,1 мм с чувствительностью 86,7% и специфичностью 82,4% (AUC=0,949 (95% ДИ 0,873–1,0), p<0,05); индекс объема ЛП более 24,1 мл/м2 с чувствительностью 93,3% и специфичностью 88,2% (AUC=0,961 (95% ДИ 0,890–1,0), p<0,05) и отношение E/A менее 1,3 с чувствительностью 86,7% и специфичностью 64,7% (AUC=0,863 (95% ДИ 0,730–0,996), p<0,05) позволяют ожидать возникновения ПФП.
Проведенный анализ пусковых факторов аритмии показал, что число ЭС более 132,0 в сутки с чувствительностью 100,0% и специфичностью 58,8% (AUC=0,941 (95% ДИ 0,861–1,0), p<0,05), время ПФП более 5,9 мин с чувствительностью 80,0% и специфичностью 94,1% (AUC=0,935 (95% ДИ 0,841–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.
Следовательно, у женщин с ПФП в репродуктивном периоде сочетанное применение фозиноприла с метопрололом необходимо считать удачным из-за усиления антиаритмического эффекта и обратноремоделирующего влияния на состояние предсердий. Очевидно, иАПФ в результате уменьшения внутрипредсердного давления увеличивают рефрактерные периоды предсердий, уменьшают дисперсию рефрактерных периодов и тем самым снижают активность триггерных факторов и формирование электрофизиологического субстрата для поддержания ФП.
Группа 2 женщин в перименопаузе. В таблице 4 приведены данные о влиянии метопролола и комбинации фозиноприла с метопрололом на ЭКГ, электрофизиологические и гемодинамические показатели сердца у женщин в менопаузальном периоде с ПФП и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.
Таблица 4
Показатели ЭКГ, ЭФ и гемодинамики до и после лечения метопрололом и сочетанием фозиноприла с метопрололом у женщин с ПФП в перименопаузе (M±m)
|
Показатели |
До лечения |
Метопролол |
Фозиноприл + Метопролол |
|
|
1 |
2 |
3 |
|
P, мс |
101,4±1,5 |
100,1±1,8 |
97,1±1,0 p1-3***, p2-3* |
|
ЧСС, уд/мин |
65,0±1,8 |
63,2±1,6 |
62,5±1,2 |
|
КВВФСУ, мс |
311,8±9,6 |
334,9±14,3 |
352,4±12,4 |
|
ЭРПП, мс |
123,4±4,7 |
147,3±5,2 |
165,4±5,8 |
|
КДР, мм |
49,4±0,90 |
49,8±0,95 |
47,9±0,71 |
|
КСР, мм |
30,1±0,64 |
30,5±0,78 |
28,5±0,93 |
|
Инд. объема ЛП, мл/м2 |
27,2±0,91 |
27,6±1,12 |
24,3±0,86 |
|
E/A |
1,11±0,0045 |
1,23±0,0022 |
1,36±0,0024 |
|
Количество ЭС, сут. |
540,0±48,3 |
207,1±17,1 p1-2*** |
154,4±15,2 p1-3***, p2-3* |
|
Частота ПФП, год |
24,3±0,98 |
7,2±0,35 |
6,2±0,26 |
|
Время ПФП, мин |
33,5±1,46 |
25,4±1,32 |
7,8±0,39 |
Примечание: *– p<0,05, **– p<0,01, ***– p<0,001.
Установлено, что фозиноприл оказывает влияние на изучаемые показатели ФП на фоне терапии метопрололом. Так, ширина зубца P уменьшилась на 3,1% (p<0,05), индекс объема левого предсердия – на 10,1% (p<0,01), количество ЭС – на 25,4% (p<0,05), частота ПФП – на 15,2% (p<0,01), продолжительность ПФП – на 70,1% (p<0,001) (табл. 4). ЭРППП увеличился на 12,3% (p<0,01), а отношение пика E/A – на 8,4% (p<0,01).
Результаты множественной регрессии числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде представлены в таблице 5.
Таблица 5
Множественная регрессия ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде
|
Показатели в менопаузальном периоде |
Число |
ПФП |
|
|
Коэффициент множественной корреляции (R) |
|
0,987 |
|
|
Коэффициент детерминации (R2) |
|
0,974 |
|
|
Значение критерия Фишера (F) |
|
81,9 |
p<0,001 |
|
ЧСС, уд/мин |
ß=0,633 |
t=2,5 |
p=0,022 |
|
КВВФСУ, мс |
ß=-0,197 |
t=-0,4 |
p=0,714 |
|
P, мс |
ß=-0,737 |
t=-2,7 |
p=0,014 |
|
ЭРПЛП, мс |
ß=0,828 |
t=1,9 |
p=0,067 |
|
КДР, мм |
ß=-0,096 |
t=-0,3 |
p=0,791 |
|
КСР, мм |
ß=0,556 |
t=1,5 |
p=0,159 |
|
Индекс объема ЛП, мл/м2 |
ß=0,338 |
t=1,0 |
p=0,368 |
|
Отношение E/A |
ß=0,160 |
t=1,1 |
p=0,327 |
|
Количество ЭС, сут. |
ß=0,973 |
t=2,1 |
p=0,050 |
|
Время ПФП, мин |
ß=0,505 |
t=2,6 |
p=0,017 |
Выявлено, что у женщин в менопаузальном периоде коэффициент множественной корреляции R, равный 0,987, указывает на тесную связь ПФП с ЭКГ, электрофизиологическими и гемодинамическими показателями. Величина коэффициента детерминации R2, равная 0,974, указывает на высокую долю в вариации частоты ПФП, ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей. Критерий Фишера (F), равный 81,9 (p<0,001), указывает на адекватность регрессионной модели.
По итогам множественной регрессии выявлено, что в менопаузальном периоде наибольшее значение для увеличения частоты пароксизмов ФП имеют ЧСС (ß=0,633, t=2,5 p=0,022), ширина зубца Р (ß=-0,737, -t=2,7, p=0,014), количество ЭС за сутки (ß=0,973, t=2,6 p=0,050) и продолжительность ПФП (ß=0,505, t=2,6, p=0,017).
В таблице 6, на рисунке 2 представлены данные ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде.
Таблица 6
ROC-анализ ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде
|
|
|
Менопаузальный |
период |
|
|
Показатели |
Число ПФП, в год |
|
|
|
|
ЧСС, уд/мин |
|
|
ПЗ |
AUC |
>67,5 |
0,890 |
|
TPR |
FPR |
82,0 |
66,7 |
|
|
|
КВВФСУ, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
>354,8 |
0,992 |
|
TPR |
FPR |
86,7 |
100,0 |
|
|
|
P, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
>98,4 |
0,912 |
|
TPR |
FPR |
80,0 |
64,7 |
|
|
|
ЭРПП, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
<161,9 |
0,973 |
|
TPR |
FPR |
80,0 |
100,0 |
|
|
|
КДР, мм |
|
|
ПЗ |
AUC |
>48,4 |
0,918 |
|
TPR |
FPR |
80,0 |
88,2 |
|
|
|
КСР, мм |
|
|
ПЗ |
AUC |
>28,5 |
0,980 |
|
TPR |
FPR |
73,3 |
100,0 |
|
|
|
Индекс объема ЛП, мл/м2 |
|
|
ПЗ |
AUC |
>25,2 |
0,990 |
|
TPR |
FPR |
86,7 |
94,1 |
|
|
|
Отношение E/A |
|
|
ПЗ |
AUC |
<1,28 |
0,808 |
|
TPR |
FPR |
80,0 |
58,8 |
|
|
|
Количество ЭС, сут. |
|
|
ПЗ |
AUC |
>159,0 |
0,988 |
|
TPR |
FPR |
100,0 |
82,4 |
|
|
|
Время ПФП, мин |
|
|
ПЗ |
AUC |
>6,4 |
0,980 |
|
TPR |
FPR |
100,0 |
70,6 |
Примечание: ПЗ – пороговое значение, AUC – площадь под ROC-кривой, TPR – чувствительность, FPR – специфичность.
На рисунке 2 приведены результаты ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде.
Рис. 2. ROC-кривая, отражающая пороговый характер ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в менопаузальном периоде
При анализе ЭКГ-показателей выявлено (табл. 6, рис. 2), что у женщин в менопаузальном периоде ЧСС более 67,5 уд/мин с чувствительностью 82,0% и специфичностью 66,7% (AUC=0,890 (95% ДИ 0,777–1,0), p<0,05) и ширина зубца Р более 98,4 мс с чувствительностью 80,0% и специфичностью 64,7% (AUC=0,912 (95% ДИ 0,808–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.
В результате оценки ЭФ-показателей установлено, что КВВФСУ более 354,8 мс с чувствительностью 86,7% и специфичностью 100,0% (AUC=0,992 (95% ДИ 0,992–1,0), p<0,05) и ЭРПП менее 161,9 мс с чувствительностью 80,0% и специфичностью 100,0% (AUC=0,973 (95% ДИ 0,927–1,0), p<0,05) предвещают начало ПФП.
При исследовании данных гемодинамики выявлено, что КДР более 48,4 мм с чувствительностью 80,0% и специфичностью 88,2% (AUC=0,918 (95% ДИ 0,819–1,0), p<0,05), КСР более 28,5 мм с чувствительностью 73,3% и специфичностью 100,0% (AUC=0,980 (95% ДИ 0,944–1,0), p<0,05); индекс объема ЛП более 25,2 мл/м2 с чувствительностью 86,7% и специфичностью 94,1% (AUC=0,990 (95% ДИ 0,967–1,0), p<0,05) и отношение E/A менее 1,28 с чувствительностью 80,0% и специфичностью 58,8% (AUC=0,808 (95% ДИ 0,660–0,956), p<0,05) позволяют ожидать возникновения ПФП.
По результатам оценки триггерных факторов установлено, что ЭС более 159,0 в сутки с чувствительностью 100,0% и специфичностью 82,4% (AUC=0,988 (95% ДИ 0,962–1,0), p<0,05) и время ПФП более 6,4 мин с чувствительностью 100,0% и специфичностью 70,6% (AUC=0,980 (95% ДИ 0,954–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.
Из полученных данных очевидно, у женщин с ПФП в менопаузальном периоде при сочетанном применении фозиноприла с метопрололом в результате уменьшения давления в предсердиях у кардиомиоцитов, задействованных в процессе ре-ентри, происходит увеличение потенциала действия и рефрактерного периода, что приводит к гемодинамическому и электрическому ремоделированию предсердий. Эти изменения, в свою очередь, способствуют прерыванию кругов ре-ентри и уменьшению количества и продолжительности ФП.
Группа 3 женщин в постменопаузе. В таблице 7 приведены данные о влиянии метопролола и комбинации фозиноприла с метопрололом на ЭКГ, электрофизиологические (ЭФ) и гемодинамические показатели сердца у женщин в постменопаузе с ПФП и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии.
Таблица 7
Показатели ЭКГ, ЭФ и гемодинамики до и после лечения метопрололом и сочетанием фозиноприла с метопрололом с у женщин с ПФП в постменопаузе (M±m)
|
Показатели |
До лечения |
Метопролол |
Фозиноприл + Метопролол |
|
|
1 |
2 |
3 |
|
P, мс |
106,3±1,13 |
107,1±1,08 |
102,3±1,25 p1-3*, p2-3* |
|
ЧСС, уд/мин |
66,8±1,51 |
63,8±1,20 |
63,5±1,46 |
|
КВВФСУ, мс |
348,5±14,1 |
395,2±17,3 p1-3* |
435,8±15,9 |
|
ЭРПП, мс |
114,3±2,44 |
123,2±2,62 |
134,6±3,2 |
|
КДР, мм |
50,1±0,79 |
51,0±0,98 |
49,1±0,76 |
|
КСР, мм |
29,8±0,75 |
31,1±0,82 |
30,1±0,70 |
|
Инд.объема ЛП, мл/м2 |
28,1±1,02 |
27,4±1,16 |
24,5±0,89 |
|
E/A |
1,09±0,0031 |
1,21±0,001 |
1,31±0,0009 |
|
Количество ЭС, сут. |
753,1±55,8 |
274,6±20,5 p1-2*** |
213,2±17,2 p1-3***, p2-3* |
|
Частота ПФП, год |
30,6±1,1 |
9,2±0,41 |
7,8±0,31 |
|
Время ПФП, мин |
40,6±1,18 |
33,6±1,26 |
9,2±0,43 |
Примечание: *– p<0,05, **– p<0,01, ***– p<0,001.
Как видно из полученных данных (табл. 7), фозиноприл при применении с метопрололом вызывает уменьшение ширины зубца P на 3,6% (p<0,05), индекса объема левого предсердия – на 10,5% (p<0,05), увеличение ЭРПП – на 9,2% (p<0,01), отношения пика E/A – на 8,3% (p<0,01). Также количество ПФП уменьшилось на 13,6% (p<0,01), количество ЭС – на 22,4% (p<0,05), а продолжительность ПФП – на 72,7% (p<0,001).
Результаты множественной регрессии числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе представлены в таблице 8.
Таблица 8
Множественная регрессия ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе
|
Показатели в постменопаузе |
Число |
ПФП |
|
|
Коэффициент множественной корреляции (R) |
|
0,989 |
|
|
Коэффициент детерминации (R2) |
|
0,978 |
|
|
Значение критерия Фишера (F) |
|
93,9 |
p<0,001 |
|
ЧСС, уд/мин |
ß=-0,009 |
t=-0,04 |
p=0,968 |
|
КВВФСУ, мс |
ß=-0,621 |
t=-1,9 |
p=0,066 |
|
P, мс |
ß=0,644 |
t=2,3 |
p=0,035 |
|
ЭРПП, мс |
ß=0,110 |
t=0,4 |
p=0,727 |
|
КДР, мм |
ß=0,412 |
t=0,9 |
p=0,386 |
|
КСР, мм |
ß=0,057 |
t=0,8 |
p=0,443 |
|
Индекс объема ЛП, мл/м2 |
ß=0,716 |
t=3,1 |
p=0,005 |
|
Отношение E/A |
ß=0,125 |
t=1,1 |
p=0,283 |
|
Количество ЭС, сут. |
ß=–0,583 |
t=–2,3 |
p=0,032 |
|
Время ПФП, мин |
ß=0,599 |
t=3,5 |
p=0,002 |
Из таблицы 8 видно, что у женщин в постменопаузе коэффициент множественной корреляции R, равный 0,989, указывает на тесную связь ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями. Величина коэффициента детерминации R2, равная 0,978, указывает на высокую долю в вариации частоты ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями. Критерий Фишера (F), равный 93,9 (p<0,001), указывает на адекватность регрессионной модели.
По итогам множественной регрессии выявлено, что в постменопаузе наибольшее значение для увеличения частоты пароксизмов ФП имеют ширина зубца Р (ß=0,644, t=2,3, p=0,035), индекс объема ЛП (ß=0,716, t=3,1, p=0,005), количество ЭС за сутки (ß=–0,583, t=–2,3 p=0,032) и продолжительность ПФП (ß=0,599, t=3,5, p=0,002).
В таблице 9, на рисунке 3 представлены данные ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе.
Таблица 9
ROC-анализ ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе
|
|
|
Постменопауза |
|
|
|
Показатели |
Число ПФП, в год |
|
|
|
|
ЧСС, уд/мин |
|
|
ПЗ |
AUC |
>67,1 |
0,857 |
|
TPR |
FPR |
78,6 |
66,9 |
|
|
|
КВВФСУ, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
>339,8 |
0,925 |
|
TPR |
FPR |
85,7 |
88,9 |
|
|
|
P, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
>103,5 |
0,873 |
|
TPR |
FPR |
78,6 |
72,2 |
|
|
|
ЭРПП, мс |
|
|
ПЗ |
AUC |
<126,6 |
0,893 |
|
TPR |
FPR |
71,4 |
88,9 |
|
|
|
КДР, мм |
|
|
ПЗ |
AUC |
>49,5 |
0,873 |
|
TPR |
FPR |
78,6 |
83,3 |
|
|
|
КСР, мм |
|
|
ПЗ |
AUC |
>32,1 |
0,893 |
|
TPR |
FPR |
71,4 |
88,9 |
|
|
|
Индекс объема |
ЛП, мл/м2 |
|
ПЗ |
AUC |
>24,7 |
0,937 |
|
TPR |
FPR |
85,7 |
88,9 |
|
|
|
Отношение E/A |
|
|
ПЗ |
AUC |
<1,18 |
0,885 |
|
TPR |
FPR |
71,4 |
88,9 |
|
|
|
Количество ЭС, сут. |
|
|
ПЗ |
AUC |
>220,0 |
0,940 |
|
TPR |
FPR |
92,9 |
66,7 |
|
|
|
Время ПФП, мин |
|
|
ПЗ |
AUC |
>9,6 |
0,952 |
|
TPR |
FPR |
85,7 |
88,9 |
Примечание: ПЗ – пороговое значение, AUC – площадь под ROC-кривой, TPR – чувствительность, FPR – специфичность.
На рисунке 3 приведены результаты ROC-анализа числа ПФП с ЭКГ, ЭФ и гемодинамическими показателями при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе.
Рис. 3. ROC-кривая, отражающая пороговый характер ЭКГ, электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца при совместном применении фозиноприла с метопрололом у женщин в постменопаузе
При оценке ЭКГ-показателей установлено (табл. 9, рис. 3), что у женщин в постменопаузе ЧСС более 67,1 уд/мин с чувствительностью 78,6% и специфичностью 66,9% (AUC=0,857 (95% ДИ 0,715–1,0), p<0,05) и ширина зубца Р более 103,5 мс с чувствительностью 78,6% и специфичностью 72,2% (AUC=0,873 (95% ДИ 0,738–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.
На основании анализа ЭФ-данных выявлено, что КВВФСУ более 339,8 мс с чувствительностью 85,7% и специфичностью 88,9% (AUC=0,925 (95% ДИ 0,819–1,0), p<0,05) и ЭРПП менее 126,6 мс с чувствительностью 71,4% и специфичностью 88,9% (AUC=0,893 (95% ДИ 0,770–1,0), p<0,05) предвещают начало ПФП.
Проведенный анализ гемодинамических показателей выявил, что КДР более 49,5 мм с чувствительностью 78,6% и специфичностью 83,3% (AUC=0,873 (95% ДИ 0,735–1,0), p<0,05), КСР более 32,1 мм с чувствительностью 71,4% и специфичностью 88,9% (AUC=0,898 (95% ДИ 0,769–1,0), p<0,05); индекс объема ЛП более 24,7 мл/м2 с чувствительностью 85,7% и 88,9% (AUC=0,937 (95% ДИ 0,834–1,0), p<0,05), отношение E/A менее 1,18 с чувствительностью 71,4% и специфичностью 88,9% (AUC=0,885 (95% ДИ 0,762–0,956), p<0,05) позволяют ожидать возникновения ПФП.
Отдельно проведенный анализ пусковых факторов аритмии выявил, что ЭС более 220,0 в сутки с чувствительностью 92,9% и специфичностью 66,7% (AUC=0,940 (95% ДИ 0,854–1,0), p<0,05) и время ПФП более 9,6 мин с чувствительностью 85,7% и специфичностью 88,9% (AUC=0,952 (95% ДИ 0,879–1,0), p<0,05) прогнозируют ПФП.
В настоящее время установлено, что иАПФ уменьшают давление внутри предсердий [10, 11]. Вероятно, при длительном лечении иАПФ вызывают гемодинамическое ремоделирование предсердий и увеличение ЭРП предсердий, уменьшение дисперсии рефрактерных периодов; усиливают антиаритмическую эффективность метопролола, что сопровождается уменьшением количества ПФП.
Выводы
1. Комбинированное лечение фозиноприлом с метопрололом у пациенток с пароксизмами фибрилляции предсердий и артериальной гипертензией I–II степени, I стадии сопровождается уменьшением количества пароксизмов в репродуктивной стадии на 75,8% (p<0,001), в менопаузальном периоде – на 74,3% (p<0,001), в постменопаузе – на 74,0% (p<0,001).
2. На фоне комбинированной терапии фозиноприла с метопрололом выявлена тесная связь пароксизмов фибрилляции предсердий с ЭКГ, электрофизиологическими и гемодинамическими показателями. В репродуктивной стадии коэффициент детерминации составил 0,954, в менопаузальном периоде – 0,974, в постменопаузе – 0,978. На этапах репродуктивного старения выявлены ЭКГ, электрофизиологические, гемодинамические и триггерные пороговые показатели, которые позволяют прогнозировать течение фибрилляции предсердий.
Заключение
Таким образом, у женщин с пароксизмами фибрилляции предсердий в репродуктивной стадии, менопаузальном периоде и постменопаузе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с антиаритмическими препаратами являются высокоэффективными средствами для лечения пароксизмов фибрилляции предсердий. При длительном лечении этими препаратами сохраняется их положительное антиаритмическое действие, при этом не возникают серьезные побочные эффекты.