Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

На меланому кожи приходится примерно 5% всех случаев злокачественных новообразований кожи, но на нее приходится примерно три четверти всех смертей, связанных с дерматоонкологией [1]. Исследования патогенеза меланомы кожи подтвердило возникновение мутаций, вызванных ультрафиолетовым излучением, то есть молекулярный профиль канцерогенности сильно варьируется в зависимости от подтипа меланомы, прогноза. Показано, что при узловой форме меланомы чаще наблюдаются мутации онкогена NRAS, чем BRAF [2; 3].Установлено, что при узловых формах меланомы чаще определяются соматические мутации в промоторной области гена TERT – теломеразной обратной транскриптазы (теломеразы), что приводит к повышению активности фермента, обеспечивающего удлинение концевых фрагментов хромосом, что, в свою очередь, повышает выживаемость опухолевых клеток [4; 5]. Нодулярная меланома является одной из клиническо-гистологических форм опухоли и характеризуется появлением узла с быстрым ростом – в течение нескольких недель или месяцев [6].У пациентов с этой формой опухоли, локализующейся на открытых участках тела, отмечается большое число доброкачественных меланоцитарных новообразований.При своем развитии опухоль пронизывает все слои кожи в течение нескольких месяцев с момента формирования – de novo на непораженной коже или при переходе в вертикальную фазу роста поверхностно распространяющейся меланомы.Узловая меланома характеризуется более высоким риском формирования регионарных и отдаленных метастазов даже на ранних стадиях, а также повышенным риском развития рецидивов.Метастазы чаще всего поражают кожу и подкожные лимфатические узлы (59%), за ними следуют легкие (36%), головной мозг (20%), печень (20%), кости (17%) и другие (12%) [7]. Количество и локализация метастазов полезны для оценки стадии заболевания и ответа на терапию.У пациентов с кожными, узловыми метастазами медиана выживаемости составляет 12,5 месяцев.У пациентов с легочными метастазами медиана выживаемости составляет 8,3 месяца; а у пациентов с метастазами в печень, головной мозг или кости медиана выживаемости составляет 4,4 месяца.Медиана выживаемости составляет 7 месяцев у пациентов с одним метастатическим очагом, 4 месяца - с двумя органами и 2 месяца - с тремя или более метастатическими очагами.Аналогично, 12-месячная выживаемость составляет 36% при одном метастатическом очаге, 13% при двух органах и 0% при трех или более метастатических очагах [8]. Узловая меланома обычно регистрируется в области открытых участков лица и тела.У пациентов с этой формой опухоли отмечается большое число доброкачественных меланоцитарных новообразований [9; 10].Помимо этого, известно, что вероятность развития узловой меланомы повышается с возрастом.

Цель исследования: изучить данные литературы, касающиеся проблемы скрининга и клинико-морфологических особенностей развития узловой формы меланомы, и представить собственное клиническое наблюдение.

Материалы и методы исследования

Для данной статьи использовалась база данных Pubmed (2019-2024). Было проанализировано 50 статей по обсуждаемой теме, в ходе анализа 27 из них было указано в списке литературы.

Автором данной статьи представлен клинический случай узловой меланомы у пациентки женского пола (54 года), обратившейся в клинику центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ. Выполнен анализ жалоб пациента, собран анамнез, осуществлен клинический осмотр кожных покровов.

Пациентку С., обратившуюся к врачу-дерматовенерологу, беспокоило увеличение в размерах новообразования в виде узла около 3 см в диаметре. Месяц назад это было единичное пигментное новообразование, имеющее двухуровневую структуру, заключающуюся в наличии пятна коричневого цвета, на фоне которого определяется одна папула правильной формы, коричневого цвета. Через месяц пациентка стала отмечать, что неоплазма на правом предплечье увеличилась в размерах и стал более плотной, легко травмировалась и кровоточила. Из данных анамнеза известно, что около 2 месяцев назад в течение 12 дней пациентка находилась на отдыхе в Таиланде. Ранее кожные заболевания, онкологические заболевания отрицает. У родственников онкологический анамнез не отягощен.

Результаты исследования и их обсуждение

Средняя продолжительность освещенности солнечными лучами в Красноярске - 1833 часа в год. Порядка 90% проживающих в регионе - лица европеоидного происхождения. Как и во многих регионах, наблюдается рост числа лиц, посещающих страны с высокой инсоляцией с целью рекреационного туризма. Объективно: пациентка имеет светлые кожные покровы, цвет волос – светло-русый, цвет глаз – голубой, что соответствует II фототипу по Фицпатрику [11]. На кожных покровах туловища и конечностей определяется 18 пигментных новообразований кожи темно-коричневого цвета в виде папулезно-пятнистых элементов, некоторые из них характеризуются неровной поверхностью. Новообразования однотипные, имеют симметричные границы, без признаков атрофии, эритемы, размер новообразований – от 3 до 9 мм в диаметре, границы четкие [12].

На момент обращения на коже правого предплечья имеется опухолевидное плотное образование диаметром 4 см с неровными краями, с изъявлениями и периодически кровоточившее. Опухоль представлена единичным бугристым узлом, выступающим над кожей на 1-1,5 см, с неровной поверхностью, неравномерной окраской багрово-коричневого цвета (рис., верхняя стрелочка - 1). Узел имеет кровоизлияния, изъязвлен. Язва на узле неправильной формы, кровоточит, с мокнутием, местами – с фибринозным налетом (рис., стрелочка 2). В основании узла имеется инфильтрация, представленная пальпируемым уплотнением синюшного цвета, проникающим глубоко в кожу (рис., стрелочка 3).

Узловая меланома, с изъязвлениями и кровотечением

Верификация диагноза узловой меланомы кожи основывалась на данных осмотра, результатах инструментальных исследований и патоморфологическом заключении.

Первоочередным был физикальный осмотр, причем правило ABCDE для узловой меланомы не работает, так как формирующийся узел на первых порах может быть симметричным, с ровными границами, гомогенного черного или сине-черного цвета, диаметр может быть любым, реже не иметь пигментации. Как видно на рисунке 1, пигментация на узле отсутствует. Была проведена тщательная пальпация лимфатических узлов. В связи с высокой вероятностью быстрого метастазирования применялись многоуровневые методы диагностики, включая дерматоскопию для всех пигментных новообразований кожи темно-коричневого цвета в виде папулезно-пятнистых элементов, с целью дифференциальной диагностики [13; 14].

Из инструментальных методов исследования для своевременного обследования проводилась рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях, компьютерная томография (КТ) органов грудной полости; КТ органов брюшной полости, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием, ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Метастазы узловой меланомы не были выявлены. Инструментальная диагностика была проведена в оптимальные сроки в течение 4 недель. Результаты рутинных лабораторных исследований крови и мочи были нормальными, за исключением скорости оседания эритроцитов до 20 мм/ч. Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) составил 345 ЕД/л, что соответствовало норме и было относительно благоприятным прогнозом. Определение высокого уровня ЛДГ может быть предиктором плохого прогноза у пациентов с меланомой при высоких рисках метастазов. Второй этап диагностики меланомы - биопсия органов, в которых обнаружены подозрительные очаги. При повторном обращении пациентка предоставила результаты гистологического исследования: морфологическое подтверждение диагноза включало определение максимальной толщины опухоли до 7 мм по Бреслоу, уровень инвазии по Кларку 5, а также указание о наличии множественных изъязвлений первичной опухоли.

Морфологическая картина более всего соответствует узловой изъязвленной меланоме. Патоморфологическое исследование БСЛУ (биопсия сигнального правого подмышечного лимфоузла) без метастазов. После консультации хирургом-онкологом больной было рекомендовано лечение в условиях онкологического диспансера.

Узловая меланома является одной из клинико-гистологических форм опухоли и характеризуется появлением узла с быстрым ростом – в течение нескольких недель или месяцев. При своем развитии опухоль пронизывает все слои кожи в течение нескольких месяцев с момента формирования – de novo на непораженной коже или при переходе в вертикальную фазу роста поверхностно распространяющейся меланомы. Узловая меланома характеризуется более высоким риском формирования регионарных и отдаленных метастазов, а также повышенным риском развития рецидивов [15]. Авторам статьи представлен случай пациентки, у которой была диагностирована узловая меланома на 1-й стадии. Для подтверждения диагноза была проведена биопсия, результаты которой показали наличие узловой меланомы, метастазы в лимфатических узлах не выявлены. Продолжительность поражения до постановки диагноза относительно невелика - около 2 месяцев. Наиболее распространенными локализациями являются туловище у мужчин и ноги у женщин. До сих пор остается непонятным, почему терапия узловой формы меланомы менее эффективна, чем поверхностно распространяющейся формы, в равной степени как и худший прогноз для пациентов с данной формой новообразования [16; 17].

Узловая меланома обычно регистрируется в области открытых участков лица и тела. Известно, что ультрафиолетовый свет индуцирует фотопродукты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), чаще всего димеры тимидина, которые, если их не восстанавливать путем эксцизионной репарации нуклеотидов, вызывают ошибки в репликации ДНК, последующие мутации в клеточных сигнальных молекулах и в конечном итоге канцерогенез [18; 19]. У пациентов с этой формой опухоли отмечается большое число доброкачественных меланоцитарных новообразований. Помимо этого, известно, что вероятность развития узловой меланомы повышается с возрастом.

При дифференциальной диагностике узловой формы меланомы следует учитывать размер новообразования, превышающий 6 мм, частое наличие изъязвления и кровоточивости образования. Зачастую опухоль представлена симметричным образованием, плотной консистенции, темного или, наоборот, красноватого цвета или цвета непораженной кожи пациента [20]. Особенностью узловой меланомы у нашей пациентки было отсутствие на поверхности пигментации, постоянная травматизация изъязвления по краям и кровотечение. Дифференциальная диагностика узловой формы меланомы включает исключение пигментной формы базально-клеточной карциномы, пиогенной гранулемы, себорейной кератомы, доброкачественных меланоцитарных новообразований [21; 22]. При узловой меланоме кожи определяется положительная корреляция с гистологическими предикторами неблагоприятного течения заболевания: уровнем инвазии по Кларку, толщиной по Бреслоу, уровнем митозов, наличием изъязвления [23]. Наряду с поверхностно распространяющейся формой опухоли. Данный случай подчеркивает важность ранней диагностики и своевременного вмешательства для пациентки с узловой меланомой кожи. В дальнейшем больной было рекомендовано хирургическое лечение, адъювантная терапия с последующим мониторингом.

Активное использование соляриев и пляжный отдых во время отпусков создают нагрузку на чувствительную к ультрафиолетовому излучению кожу, приводя к повреждению ДНК и развитию опухолей. Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа B (длина волны 290–320 нм) и типа A (длина волны 320–400 нм). Острые фотоиндуцированные реакции, такие как солнечные ожоги, вызванные чрезмерным ультрафиолетовым (УФ)-излучением, и, следовательно, кумулятивно высокие дозы УФ приводят к фотостарению кожи и могут в итоге приводить к повреждениям ДНК, повышая риск развития как меланомы кожи, так и других видов онкологических заболеваний кожи. Хорошо доказана способность ультрафиолетового излучения индуцировать развитие повреждений ДНК. Это приводит к альтерации клеток, нарушению их метаболизма, конформации рецепторов к факторам роста и патологической реакции иммунного ответа ультрафиолетового излучения. Результатом мутаций является чрезмерная активация различных клеточных сигнальных путей, что и приводит к неконтролируемой пролиферации, дифференцировке и иммортализации клеток кожи [24].

Основываясь на результатах метаанализа, опубликованного в 2021 году, установлено, что из 63942 новых случаев меланомы кожи, диагностируемых ежегодно в Западной Европе, 3438 (5,4%) могут быть вызваны использованием солярия. На женщин приходится большая часть этих случаев: по оценкам, 2341 случай (6,9% всех случаев меланомы у женщин) вызван использованием солярия; в то время как у мужчин этот показатель составлял 1096 случаев в год (3,7% всех случаев у мужчин). Если принять соотношение заболеваемости меланомой к смертности 3,7 для европейских мужчин и 4,7 для европейских женщин в 15 странах Европейский союза, то примерно 498 женщин и 296 мужчин ежегодно умирают от меланомы, вызванной искусственным ультрафиолетовым облучением [25]. Таким образом, посещение соляриев является еще одним фактором риска развития меланомы.

Узловая меланома является злокачественным новообразованием с малопрогнозируемым, агрессивным течением. Было обнаружено, что воздействие солнца и фенотипические характеристики положительно связаны со всеми основными гистологическими подтипами меланомы. Однако было обнаружено, что узловая меланома не всегда связана с солнечными ожогами, в отличие от других подтипов меланом. Узловая меланома характеризуется первично вертикальным ростом и считается самым неблагоприятным в плане прогноза типом опухоли из-за отсутствия фазы радиального роста, раннего отдаленного метастазирования и значительного объема опухоли. При меланоме, так же как при других видах злокачественных новообразований, высока вероятность метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и других органов. Некоторые исследователи ранее считали, что биопсия при меланоме как метод диагностики и дифференциальной диагностики не имеет права на существование из-за высокой опасности провокации метастазирования, в том числе имплантационного. В настоящее время благодаря исследованиям, проведённым в Австралии и Соединённых Штатах Америки, взгляд на эту проблему пересмотрен. Доказано, что биопсия с последующим лечением меланомы не влияет на 5- и 10-летнюю выживаемость пациентов [26]. Для верификации диагноза меланомы кожи диагностически сложных случаев более достоверными и современными считаются молекулярно-диагностические тесты, которые включают сравнительную геномную гибридизацию (CGH), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), профилирование экспрессии генов (GEP) [27]. Выводы автора статьи подчеркивают необходимость активного скрининга и мониторинга состояния пациентов, узловой формы меланомы, что может существенно улучшить результаты лечения и повысить качество жизни пациентов в долгосрочной перспективе.

Заключение

Дальнейшие исследования патологических механизмов, лежащих в основе различных клинико-морфологических форм меланомы кожи, могут позволить разработать более целенаправленный подход в диагностике для раннего выявления новообразования. К сожалению, на сегодняшний день не выявлено специфичных факторов, определяющих развитие узловой меланомы. Снижение воздействия ультрафиолетового излучения может рассматриваться как один из критически важных подходов для уменьшения уровня заболеваемости меланомой кожи.