Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,120

ВОЗДЕЙСТВИЕ ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТА НА СЕРДЕЧНЫЙ РИТМ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ 1-ГО И 2-ГО ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССОВ

Сафронова Э.А. 1 Григоричева Е.А. 1 Кузин А.И. 1 Харламова У.В. 1 Рябова Л.В. 1 Шамаева Т.Н. 1 Ягофарова А.Ф. 2
1 ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 ГАУЗ Городская клиническая больница № 6
Цель работы выявить связь между приемом изосорбида мононитрата (ИСМН) и аритмиями у лиц, имеющих в качестве основного заболевания стабильную стенокардию напряжения 1-го и 2-го функциональных классов (СтСт 1 и 2 ФК). В исследование включили 85 мужчин (40 65 лет) с СтСт 1 и 2 ФК. Пациентам данной группы была проведена ритмокардиография (РКГ) с параллельным снятием электрокардиограммы (ЭКГ). Была назначена проба с 20 мг ИСМН перорально, после чего повторно параллельно фиксировались РКГ и ЭКГ, регистрировались желудочковые (ЖЭС) и наджелудочковые экстрасистолы (НЭС) и была выявлена частота их развития. В основном были лица без нарушений ритма в группе до и после пробы с изосорбида мононитратом (моносаном). Мы не зарегистрировали каких-либо различий в появлении единичных ЖЭС и НЭС под воздействием изосорбида мононитрата непарным методом, т.е. при исследовании общей когорты, без учета динамики у каждого отдельно взятого пациента. Изучалась динамика числа ЖЭС и НЭС после приема ИСМН (за 0 принимали отсутствие изменений, за 1 усугубление аритмий, за 2 их уменьшение). Принимались во внимание зависимые выборки. Пероральный прием 20 мг ИСМН оказывал разнонаправленное воздействие на желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы: уменьшал число ЖЭС в большинстве вегетативных проб и вызывал рост НЭС. Выводы: 1) изосорбида мононитрат у лиц с СтСт 1 и 2 ФК при приеме внутрь в дозе 20 мг увеличивал число наджелудочковых и уменьшал количество желудочковых экстрасистол в среднем у 8% больных; 2) изосорбида мононитрат увеличивал общую вариабельность сердечного ритма, ответ на раздражители во всех пробах, повышал гуморально-метаболическую и снижал парасимпатическую регуляцию; 3) РКГ-исследование с одновременным снятием ЭКГ до и после приема изосорбида мононитрата у конкретного больного может выявлять его воздействие на ритм сердца.
стенокардия напряжения
нарушения ритма
изосорбида мононитрат
пейсмекерная активность синусового узла
ритмокардиограмма
1. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2020. № 11. С. 201-250.
2. Redfield M., Anstrom K., Levine J., Koepp G., Borlaug B., Chen H., LeWinter M., Joseph S., Shah S., Semigran M., Felker G., Cole R., Reeves G., Tedford R., Tang W., McNulty S., Velazquez E., Shah M., Braunwald E. Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2015. vol. 373. no. 24. P. 2314-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1510774.
3. Giuseppe S., Paul J., Hans-Ulrich I. Use of nitrates in ischemic heart diseas. Expert Opin Pharmacother. 2015. vol. 16. no 11. P.1567-72. DOI: 10.1517/14656566.2015.1052742.
4. Long W., Liao H., Liu Q., Ning Y., Wu T., Kang J., Liu J., Xian S., Yang Z. Effect of nitrate treatment on functional capacity and exercise time in patients with heart failure: a systematic review and meta-analysis. J. Int. Med. Res. 2020. vol. 48. no. 8. Р. 300060520939742. DOI: 10.1177/0300060520939742.
5. Efird J.T., Jindal C., Kiser A.C., Akhter S.A., Crane P.B., Kypson A.P., Sverdlov A.L., Davies S.W., Kindell L.C., Anderson E.J. Increased risk of atrial fibrillation among patients undergoing coronary artery bypass graft surgery while receiving nitrates and antiplatelet agents. J. Int. Med. Res. 2018. vol. 46. no. 8. P. 3183-3194. DOI: 10.1177/0300060518773934.
6. Thompson P.L., Thompson A.G., Judkins C. Optimising pharmacotherapy for secondary prevention of non-invasively managed acute coronary syndrome. Med. J. Aust. 2014. vol. 201. no. 10. P. 100-105. DOI: 10.5694/mja14.01155.
7. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008. № 6. С.6-40.
8. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца. Челябинск: Рекпол, 2008. 136 с.
9. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.П. Гаврилушкин А.П., Довгалевский П.Я., Кукушкин Ю.А., Миронова Т. Ф., Прилуцкий Д.А., Семенов Ю.Н., Федоров В.Ф., Флейшман А.Н., Медведев М.М. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем: метод. рекомендации. Челябинск: Рекпол, 2002. 64 с.
10. Oelze M., Knorr M., Kröller-Schön S., Kossmann S., Gottschlich A., Rümmler R., Schuff A., Daub S., Doppler C., Kleinert H., Gori T., Daiber A., Münzel T. Chronic therapy with isosorbide-5-mononitrate causes endothelial dysfunction, oxidative stress, and a marked increase in endothelin-1 expression. Eur. Heart J. 2013. no. 34. P. 3206-16. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs100.
11. Takahashi J.T., Nihei T., Tagaki Y., Miyata S., Odaka Y., Tsunoda R., Seki A., Sumiyoshi T., Matsui M., Goto T., Tanabe Y., Sueda S., Momomura S., Yasuda S., Ogawa H., Shimokawa H. Prognostic impact of chronic nitrate therapy in patients with vasospastic angina: multicenter registry study of the Japanese coronary spasm association. Eur. Heart J. 2015. no. 36. P. 228-237. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu313.
12. Russo G., Franco A., Lamendola P., Tarzia P., Nerla R., Stazi A., Villano A., Sestito A., Lanza G., Crea F. Lack of effect of nitrates on exercise stress test results in patients with microvascular angina. Cardiovasc Drugs Ther. 2013 Jun. vol. 27. no 3. P. 229-234. DOI: 10.1007/s10557-013-6439-z.
13. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти (2-е издание). М.: ИД «Медпрактика-М», 2018. 246 с.

В клинические стандарты терапии ИБС включены пролонгированные нитропрепараты, в том числе ИСМН. Но в рекомендациях Российского кардиологического общества по лечению хронической ИБС органическим нитратам отводится вторая линия, в отличие от β-адреноблокаторов, статинов, антиагрегантов [1]. Чем же это можно объяснить? В литературных источниках существуют разные точки зрения по этому поводу. Так, например, в исследовании M. Redfield et al. [2] отмечено, что больные, имеющие явления сердечной недостаточности и неизмененную фракцию выброса, при приеме мононитрата изосорбида выглядели более пассивными, у них отмечалось снижение качества жизни в сравнении с плацебо. Другие авторы [3] в своем обзоре показали важность короткодействующих органических нитратов при острой ишемической болезни сердца, но использование длительно действующих нитропрепаратов ограничивается развитием эндотелиальной дисфункции и развитием толерантности к действию изосорбида мононитрата, изосорбида динитрата и тетранитрата. Исследованы 1429 японских пациентов с хронической вазоспастической стенокардией: в сравнении с монотерапией антагонистами кальция в качестве антиангинальных препаратов при комбинированной терапии с применением нитратов не улучшается прогноз, напротив, комбинированная терапия с добавлением периферических нитровазодилататоров увеличивает риск кардиологических нежелательных явлений [3].

Всего было включено 14 связанных исследований с участием 26 321 пациента. Не было обнаружено значительных различий в тестовой дистанции 6-минутной ходьбы, времени упражнений и качестве жизни между нитратной и контрольной группами лечения. Также не было различий в смертности от всех причин, частоте аритмий, госпитализации и обострении сердечной недостаточности между этими двумя группами [4].

Одним из моментов, ограничивающих применение нитропрепаратов при ИБС, является их влияние на сердечный ритм. В проспективно исследуемой когорте из 4124 пациентов, перенесших первичную изолированную операцию АКШ, при введении нитратов повышался риск развития фибрилляции предсердий [5].

Проведено исследование влияния лекарственной терапии на исход у пациентов с острым коронарным синдромом в Австралии, которые лечились неинвазивно, т.е. им не проводили коронарную ангиографию и реваскуляризацию в больнице. Существуют убедительные доказательства в пользу назначения двойной антитромбоцитарной терапии, статинов, БАБ, блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (БРАС). Известно, что нитраты, антагонисты кальция, антиаритмические препараты, дигоксин и диуретики не улучшали исходы у тех, кто имел в анамнезе острый коронарный синдром [6].

С учетом вышеизложенного исследования, изучающие влияние антиангинальных лекарств на нарушения сердечного ритма (НСР) у больных ИБС, следует пролонгировать. Поэтому изучение воздействия ИСМН на сердечный ритм у больных со стенокардией напряжения является актуальным.

Цель работы ‑ выявить связь между приемом изосорбида мононитрата (ИСМН) и аритмиями у лиц, имеющих в качестве основного заболевания стабильную стенокардию напряжения 1-го и 2-го функциональных классов (СтСт 1 и 2 ФК).

Материалы и методы исследования. Группу исследования составили 85 мужчин (40‑65 лет) с СтСт 1 и 2 ФК. Этический комитет ЮУГМУ МЗ РФ (протокол № 9 от 11.09.2006 г.) утвердил данное исследование.

Диагностические критерии включения:

1) соответствие критериев стабильной стенокардии  клиническим рекомендациям [7];

2) возрастной промежуток 40‑65 лет;

3) мужской пол;

4) письменное согласие на исследование каждого пациента.

Критерии исключения:

1) противопоказания к применению ИСМН;

2) сочетанная патология, изменяющая показатели РКГ;

3) женский пол;

4) самоотказ от участия в данной исследовательской работе.

Всем пациентам, включенным в исследуемую когорту, кроме ЭКГ, велоэргометрии, эхокардиографии, суточного мониторирования ЭКГ, применяли ритмокардиографию с параллельным снятием ЭКГ (до приема пролонгированных нитратов). При РКГ- исследовании (аппарат КАП-РК-01-«Микор») и определялись параметры ВСР: RR ‑продолжительность межсистолических промежутков, SDNN ‑ общая ВСР, амплитуды волн: ơs ‑ парасимпатических, ơm ‑ симпатических, ơl ‑ гуморально-метаболических, доля влияния: VLF% ‑ гуморально-метаболического, LF% ‑ симпатических, HF% ‑ парасимпатических [8, 9]. Также выполнялась электрокардиография с пробами: фоновая (ph) в покое, Вальсальвы‑Бюркера (Vm), Ашнера (рА), ортостатическая (Аор), с физической нагрузкой (PWC 120). С целью оценки влияния ИСМН на частоту ЖЭС и НЭС пациент принимал 20 мг ИСМН, спустя 1 ч анализировались нарушения сердечного ритма. Длительность исследования зависела от частоты сердечных сокращений. В каждой пробе регистрировалось 300 кардиоциклов. Если, например, ЧСС 60 в минуту, то продолжительность снятия 1 пробы составляет 5 мин. Всего 5 проб — примерно 25 мин суммарно проводится исследование до принятия 20 мг ИСМН перорально. Затем еще 5 проб спустя 1 ч после того, как пациент применил данное лекарство (на максимуме его действия). Согласно изученным источникам литературы, среди перечня НСР у пациентов с СтСт 1 и 2 ФК часто регистрировались ЖЭС и НЭС, поэтому анализировали воздействие ИСМН именно на эти нарушения сердечного ритма. Изучалась частота возникновения ЖЭС, НЭС. Средний возраст обследованных пациентов СтСт 1 и 2 ФК составил 53,1±5,66 года.

Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям отмечалась у 33 (38,46%) больных. Курил 71 (83,78%) человек из 85. Длительность стенокардии составила 4,37±3,92 года. Коэффициент атерогенности у обследованных лиц в среднем был 3,96±1,8. Все пациенты планово получали В-адреноблокаторы, антитромботические и липидоснижающие препараты, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы.

Статистическую обработку проводили с помощью программ IBM SPSS Statistics 19, StatPlus 2009 Professional. Регистрировали: среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m) ‑ (М±m), переменную Стьюдента t с расчетом критерия значимости р. Различия признавались достоверными при р<0,05. Для категориальных показателей указывали абсолютную частоту (n) и долю (в %). Для сравнения групп применялся критерий Уилкоксона. Для сравнения частот внутри группы использовали одновыборочный критерий χ-квадрат Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

Таблица 1

ИСМН и частота появления экстрасистол (желудочковых и наджелудочковых)  у лиц с СтСт 1 и 2 ФК

Проба

Число экстрасистол до ИСМН

После ИСМН

p (критерий Уилкоксона)

 

n

А

В

М±m

n

А

В

М±m

 

Суправентрикулярные экстрасистолы

ph

85

0

20

0,280±0,237

85

0

18

0,300±0,217

0,864

Vm

85

0

12

0,210±0,149

85

0

13

0,025±0,162

0,803

pA

85

0

7

0,080±0,081

85

0

10

0,290±0,141

0,016

Aop

85

0

5

0,110±0,064

85

0

5

0,100±0,064

0,564

PWC

85

0

7

0,120±0,084

84

0

14

0,240±0,171

0,083

Вентрикулярные экстрасистолы

ph

85

0

3

0,110±0,061

85

0

1

0,060±0,025

0,490

Vm

85

0

5

0,150±0,071

85

0

18

0,280±0,214

0,314

pA

85

0

6

0,170±0,102

83

0

13

0,260±0,161

0,443

Aop

85

0

14

0,270±0,168

85

0

4

0,080±0,052

0,341

PWC

84

0

5

0,140±0,077

85

0

5

0,140±0,076

1,000

                     

Примечание: * ‑ критерий Уилкоксона для зависимых выборок А ‑ минимальное количество экстрасистол, В ‑ максимальное число экстрасистол

Как видно из таблицы 1, в основном были лица без нарушений ритма в группе до и после пробы с изосорбида мононитратом (моносаном). Мы не зарегистрировали каких-либо различий в появлении единичных ЖЭС и НЭС под воздействием изосорбита мононитрата непарным методом, т.е. при исследовании общей когорты, без учета динамики у каждого отдельно взятого пациента.

В таблице 2 дана динамика числа ЖЭС и НЭС после ИСМН (0 ‑ без изменений, 1 ‑ усугубление, 2 ‑ положительная динамика). Изучали зависимые выборки ‑ одних и тех же пациентов до и после ИСМН.

Таблица 2

Динамика экстрасистол (желудочковых и наджелудочковых) под влиянием ИСМН

динамика

ph

Vm

pA

Aop

PWC

Желудочковые экстрасистолы

Без изменений

78 (91,8%)

75 (88,3%)

77 (90,6%)

76 (89,4%)

78 (91,8%)

усугубление

4 (4,7%)

3 (3,5%)

4 (4,7%)

3 (3,5%)

3 (3,5%)

уменьшение

3 (3,5%)

7 (8,2%)

4 (4,7%)

6 (7,1%)

4 (4,7%)

значимость

р<0,001

р<0,001

Р>0,05

р<0,001

р<0,001

Наджелудочковые аритмии

Без изменений

77 (90,6%)

73 (85,9%)

78 (91,8%)

80 (94,1%)

74 (87,0%)

усугубление

5 (5,9%)

7 (8,2%)

7 (8,2%)

3 (3,5%)

9 (10,6%)

уменьшение

3 (3,5%)

5 (5,9%)

0 (0%)

2 (2,4%)

2 (2,4%)

Значимость, одновыборочный критерий хи-квадрат

р<0,001

р<0,001

р<0,001

р<0,001

р<0,001

                 

Примечание: количество (абс. и в %) пациентов без изменений, с уменьшением или увеличением количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол.

Как видно из 2 таблицы, пероральный прием 20 мг ИСМН оказывал разнонаправленное воздействие на желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы: уменьшал число ЖЭС в большинстве вегетативных проб и вызывал рост НЭС.

На рисунке 1 проиллюстрирована РКГ больного с параллельно снятой ЭКГ ‑ регистрируются единичные мономорфные ЖЭС ‑ всего 9 в пробе Ашнера. В вегетативном спектре преобладает гуморально-метаболическая составляющая (VLF%) ‑ 61,9%, симпатическая (LF%) занимает 27,5%, парасимпатическая (HF%) ‑ 10,7%. После того как больные принимали 20 мг ИСМН внутрь (рис. 2), регистрируются исчезновение ЖЭС в рА, снижение симпато-парасимпатической регуляции при росте гуморально-метаболической. Вероятно, исчезновение ЖЭС может быть связано с уменьшением симпатической части спектра (с 27,5% до 15,4%).

Рис. 1. Ритмокардиограмма и ЭКГ больного Н., 55 лет до приема внутрь 20 мг ИСМН в пробе Ашнера. Регистрируются монотопные ЖЭС

Рис. 2. Ритмокардиограмма пациента Н., 55 лет после перорального приема 20 мг ИСМН. Отмечается исчезновение ЖЭС

При анализе НСР у пациентов с СтСт 1 и 2 ФК выявлено, что под влиянием ИСМН возросло количество суправентрикулярных экстрасистол и снизилось число ЖЭС. Согласно литературным данным, по сравнению с нитроглицерином изосорбидные нитраты вызывают более выраженную эндотелиальную дисфункцию, толерантность, окислительный стресс, повышение экспрессии эндотелина-1 (в основном в эндотелиальных клетках слоя и адвентиции) и последующее увеличение чувствительности сосудов к сосудосуживающим агентам, таким как фенилэфрин и ангиотензин II [10, 11]. В то же время, согласно исследованиям G. Russo et all. [12], нитраты короткого действия улучшают результаты теста с физической нагрузкой при ИБС, но не у пациентов с микрососудистой стенокардией (синдромом Х). У пациентов с микрососудистой стенокардией более низкая нитрат-зависимая коронарная микрососудистая дилатация может способствовать отсутствию влияния нитратов на результаты нагрузочного теста.

При анализе вегетативных показателей необходимо отметить, что положительными моментами после принятия 20 мг внутрь ИСМН у пациентов с СтСт 1 и 2 ФК явились: повышение SDNN в Vm, PWC 120. Минусы: снижение парасимпатической регуляции во всех пробах, кроме PWC 120, рост гуморально-метаболической в ph и PWC 120.

В настоящее время исследований по оценке влияния органических нитратов на нарушения сердечного ритма очень мало. Органические нитраты не включены в перечень препаратов, которые воздействовали на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [13]. Не проводилось пролонгированных рандомизированных исследований о воздействии данных препаратов на желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы. В то же время такие исследования нужны, поскольку существует когорта больных ИБС, которым необходимы органические нитраты.

Выводы

1. Изосорбида мононитрат при приеме внутрь в дозе 20 мг увеличивал число наджелудочковых и уменьшал количество желудочковых экстрасистол в среднем у 8% больных стабильной стенокардией напряжения 1-го и 2-го функциональных классов.

2. Изосорбида мононитрат увеличивал общую вариабельность сердечного ритма, ответ на   раздражители во всех пробах, повышал гуморально-метаболическую и снижал парасимпатическую регуляцию.

3. РКГ-исследование с одновременным снятием ЭКГ до и после приема изосорбида мононитрата у конкретного больного может выявлять его воздействие на ритм сердца.


Библиографическая ссылка

Сафронова Э.А., Григоричева Е.А., Кузин А.И., Харламова У.В., Рябова Л.В., Шамаева Т.Н., Ягофарова А.Ф. ВОЗДЕЙСТВИЕ ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТА НА СЕРДЕЧНЫЙ РИТМ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ 1-ГО И 2-ГО ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31243 (дата обращения: 27.01.2023).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.685