В клинические стандарты терапии ИБС включены пролонгированные нитропрепараты, в том числе ИСМН. Но в рекомендациях Российского кардиологического общества по лечению хронической ИБС органическим нитратам отводится вторая линия, в отличие от β-адреноблокаторов, статинов, антиагрегантов [1]. Чем же это можно объяснить? В литературных источниках существуют разные точки зрения по этому поводу. Так, например, в исследовании M. Redfield et al. [2] отмечено, что больные, имеющие явления сердечной недостаточности и неизмененную фракцию выброса, при приеме мононитрата изосорбида выглядели более пассивными, у них отмечалось снижение качества жизни в сравнении с плацебо. Другие авторы [3] в своем обзоре показали важность короткодействующих органических нитратов при острой ишемической болезни сердца, но использование длительно действующих нитропрепаратов ограничивается развитием эндотелиальной дисфункции и развитием толерантности к действию изосорбида мононитрата, изосорбида динитрата и тетранитрата. Исследованы 1429 японских пациентов с хронической вазоспастической стенокардией: в сравнении с монотерапией антагонистами кальция в качестве антиангинальных препаратов при комбинированной терапии с применением нитратов не улучшается прогноз, напротив, комбинированная терапия с добавлением периферических нитровазодилататоров увеличивает риск кардиологических нежелательных явлений [3].
Всего было включено 14 связанных исследований с участием 26 321 пациента. Не было обнаружено значительных различий в тестовой дистанции 6-минутной ходьбы, времени упражнений и качестве жизни между нитратной и контрольной группами лечения. Также не было различий в смертности от всех причин, частоте аритмий, госпитализации и обострении сердечной недостаточности между этими двумя группами [4].
Одним из моментов, ограничивающих применение нитропрепаратов при ИБС, является их влияние на сердечный ритм. В проспективно исследуемой когорте из 4124 пациентов, перенесших первичную изолированную операцию АКШ, при введении нитратов повышался риск развития фибрилляции предсердий [5].
Проведено исследование влияния лекарственной терапии на исход у пациентов с острым коронарным синдромом в Австралии, которые лечились неинвазивно, т.е. им не проводили коронарную ангиографию и реваскуляризацию в больнице. Существуют убедительные доказательства в пользу назначения двойной антитромбоцитарной терапии, статинов, БАБ, блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (БРАС). Известно, что нитраты, антагонисты кальция, антиаритмические препараты, дигоксин и диуретики не улучшали исходы у тех, кто имел в анамнезе острый коронарный синдром [6].
С учетом вышеизложенного исследования, изучающие влияние антиангинальных лекарств на нарушения сердечного ритма (НСР) у больных ИБС, следует пролонгировать. Поэтому изучение воздействия ИСМН на сердечный ритм у больных со стенокардией напряжения является актуальным.
Цель работы ‑ выявить связь между приемом изосорбида мононитрата (ИСМН) и аритмиями у лиц, имеющих в качестве основного заболевания стабильную стенокардию напряжения 1-го и 2-го функциональных классов (СтСт 1 и 2 ФК).
Материалы и методы исследования. Группу исследования составили 85 мужчин (40‑65 лет) с СтСт 1 и 2 ФК. Этический комитет ЮУГМУ МЗ РФ (протокол № 9 от 11.09.2006 г.) утвердил данное исследование.
Диагностические критерии включения:
1) соответствие критериев стабильной стенокардии клиническим рекомендациям [7];
2) возрастной промежуток 40‑65 лет;
3) мужской пол;
4) письменное согласие на исследование каждого пациента.
Критерии исключения:
1) противопоказания к применению ИСМН;
2) сочетанная патология, изменяющая показатели РКГ;
3) женский пол;
4) самоотказ от участия в данной исследовательской работе.
Всем пациентам, включенным в исследуемую когорту, кроме ЭКГ, велоэргометрии, эхокардиографии, суточного мониторирования ЭКГ, применяли ритмокардиографию с параллельным снятием ЭКГ (до приема пролонгированных нитратов). При РКГ- исследовании (аппарат КАП-РК-01-«Микор») и определялись параметры ВСР: RR ‑продолжительность межсистолических промежутков, SDNN ‑ общая ВСР, амплитуды волн: ơs ‑ парасимпатических, ơm ‑ симпатических, ơl ‑ гуморально-метаболических, доля влияния: VLF% ‑ гуморально-метаболического, LF% ‑ симпатических, HF% ‑ парасимпатических [8, 9]. Также выполнялась электрокардиография с пробами: фоновая (ph) в покое, Вальсальвы‑Бюркера (Vm), Ашнера (рА), ортостатическая (Аор), с физической нагрузкой (PWC 120). С целью оценки влияния ИСМН на частоту ЖЭС и НЭС пациент принимал 20 мг ИСМН, спустя 1 ч анализировались нарушения сердечного ритма. Длительность исследования зависела от частоты сердечных сокращений. В каждой пробе регистрировалось 300 кардиоциклов. Если, например, ЧСС 60 в минуту, то продолжительность снятия 1 пробы составляет 5 мин. Всего 5 проб — примерно 25 мин суммарно проводится исследование до принятия 20 мг ИСМН перорально. Затем еще 5 проб спустя 1 ч после того, как пациент применил данное лекарство (на максимуме его действия). Согласно изученным источникам литературы, среди перечня НСР у пациентов с СтСт 1 и 2 ФК часто регистрировались ЖЭС и НЭС, поэтому анализировали воздействие ИСМН именно на эти нарушения сердечного ритма. Изучалась частота возникновения ЖЭС, НЭС. Средний возраст обследованных пациентов СтСт 1 и 2 ФК составил 53,1±5,66 года.
Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям отмечалась у 33 (38,46%) больных. Курил 71 (83,78%) человек из 85. Длительность стенокардии составила 4,37±3,92 года. Коэффициент атерогенности у обследованных лиц в среднем был 3,96±1,8. Все пациенты планово получали В-адреноблокаторы, антитромботические и липидоснижающие препараты, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы.
Статистическую обработку проводили с помощью программ IBM SPSS Statistics 19, StatPlus 2009 Professional. Регистрировали: среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m) ‑ (М±m), переменную Стьюдента t с расчетом критерия значимости р. Различия признавались достоверными при р<0,05. Для категориальных показателей указывали абсолютную частоту (n) и долю (в %). Для сравнения групп применялся критерий Уилкоксона. Для сравнения частот внутри группы использовали одновыборочный критерий χ-квадрат Пирсона.
Результаты исследования и их обсуждение
Таблица 1
ИСМН и частота появления экстрасистол (желудочковых и наджелудочковых) у лиц с СтСт 1 и 2 ФК
|
Проба |
Число экстрасистол до ИСМН |
После ИСМН |
p (критерий Уилкоксона) |
|||||||
|
|
n |
А |
В |
М±m |
n |
А |
В |
М±m |
|
|
|
Суправентрикулярные экстрасистолы |
||||||||||
|
ph |
85 |
0 |
20 |
0,280±0,237 |
85 |
0 |
18 |
0,300±0,217 |
0,864 |
|
|
Vm |
85 |
0 |
12 |
0,210±0,149 |
85 |
0 |
13 |
0,025±0,162 |
0,803 |
|
|
pA |
85 |
0 |
7 |
0,080±0,081 |
85 |
0 |
10 |
0,290±0,141 |
0,016 |
|
|
Aop |
85 |
0 |
5 |
0,110±0,064 |
85 |
0 |
5 |
0,100±0,064 |
0,564 |
|
|
PWC |
85 |
0 |
7 |
0,120±0,084 |
84 |
0 |
14 |
0,240±0,171 |
0,083 |
|
|
Вентрикулярные экстрасистолы |
||||||||||
|
ph |
85 |
0 |
3 |
0,110±0,061 |
85 |
0 |
1 |
0,060±0,025 |
0,490 |
|
|
Vm |
85 |
0 |
5 |
0,150±0,071 |
85 |
0 |
18 |
0,280±0,214 |
0,314 |
|
|
pA |
85 |
0 |
6 |
0,170±0,102 |
83 |
0 |
13 |
0,260±0,161 |
0,443 |
|
|
Aop |
85 |
0 |
14 |
0,270±0,168 |
85 |
0 |
4 |
0,080±0,052 |
0,341 |
|
|
PWC |
84 |
0 |
5 |
0,140±0,077 |
85 |
0 |
5 |
0,140±0,076 |
1,000 |
|
Примечание: * ‑ критерий Уилкоксона для зависимых выборок А ‑ минимальное количество экстрасистол, В ‑ максимальное число экстрасистол
Как видно из таблицы 1, в основном были лица без нарушений ритма в группе до и после пробы с изосорбида мононитратом (моносаном). Мы не зарегистрировали каких-либо различий в появлении единичных ЖЭС и НЭС под воздействием изосорбита мононитрата непарным методом, т.е. при исследовании общей когорты, без учета динамики у каждого отдельно взятого пациента.
В таблице 2 дана динамика числа ЖЭС и НЭС после ИСМН (0 ‑ без изменений, 1 ‑ усугубление, 2 ‑ положительная динамика). Изучали зависимые выборки ‑ одних и тех же пациентов до и после ИСМН.
Таблица 2
Динамика экстрасистол (желудочковых и наджелудочковых) под влиянием ИСМН
|
динамика |
ph |
Vm |
pA |
Aop |
PWC |
|||
|
Желудочковые экстрасистолы |
||||||||
|
Без изменений |
78 (91,8%) |
75 (88,3%) |
77 (90,6%) |
76 (89,4%) |
78 (91,8%) |
|||
|
усугубление |
4 (4,7%) |
3 (3,5%) |
4 (4,7%) |
3 (3,5%) |
3 (3,5%) |
|||
|
уменьшение |
3 (3,5%) |
7 (8,2%) |
4 (4,7%) |
6 (7,1%) |
4 (4,7%) |
|||
|
значимость |
р<0,001 |
р<0,001 |
Р>0,05 |
р<0,001 |
р<0,001 |
|||
|
Наджелудочковые аритмии |
||||||||
|
Без изменений |
77 (90,6%) |
73 (85,9%) |
78 (91,8%) |
80 (94,1%) |
74 (87,0%) |
|||
|
усугубление |
5 (5,9%) |
7 (8,2%) |
7 (8,2%) |
3 (3,5%) |
9 (10,6%) |
|||
|
уменьшение |
3 (3,5%) |
5 (5,9%) |
0 (0%) |
2 (2,4%) |
2 (2,4%) |
|||
|
Значимость, одновыборочный критерий хи-квадрат |
р<0,001 |
р<0,001 |
р<0,001 |
р<0,001 |
р<0,001 |
|||
Примечание: количество (абс. и в %) пациентов без изменений, с уменьшением или увеличением количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол.
Как видно из 2 таблицы, пероральный прием 20 мг ИСМН оказывал разнонаправленное воздействие на желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы: уменьшал число ЖЭС в большинстве вегетативных проб и вызывал рост НЭС.
На рисунке 1 проиллюстрирована РКГ больного с параллельно снятой ЭКГ ‑ регистрируются единичные мономорфные ЖЭС ‑ всего 9 в пробе Ашнера. В вегетативном спектре преобладает гуморально-метаболическая составляющая (VLF%) ‑ 61,9%, симпатическая (LF%) занимает 27,5%, парасимпатическая (HF%) ‑ 10,7%. После того как больные принимали 20 мг ИСМН внутрь (рис. 2), регистрируются исчезновение ЖЭС в рА, снижение симпато-парасимпатической регуляции при росте гуморально-метаболической. Вероятно, исчезновение ЖЭС может быть связано с уменьшением симпатической части спектра (с 27,5% до 15,4%).
Рис. 1. Ритмокардиограмма и ЭКГ больного Н., 55 лет до приема внутрь 20 мг ИСМН в пробе Ашнера. Регистрируются монотопные ЖЭС
Рис. 2. Ритмокардиограмма пациента Н., 55 лет после перорального приема 20 мг ИСМН. Отмечается исчезновение ЖЭС
При анализе НСР у пациентов с СтСт 1 и 2 ФК выявлено, что под влиянием ИСМН возросло количество суправентрикулярных экстрасистол и снизилось число ЖЭС. Согласно литературным данным, по сравнению с нитроглицерином изосорбидные нитраты вызывают более выраженную эндотелиальную дисфункцию, толерантность, окислительный стресс, повышение экспрессии эндотелина-1 (в основном в эндотелиальных клетках слоя и адвентиции) и последующее увеличение чувствительности сосудов к сосудосуживающим агентам, таким как фенилэфрин и ангиотензин II [10, 11]. В то же время, согласно исследованиям G. Russo et all. [12], нитраты короткого действия улучшают результаты теста с физической нагрузкой при ИБС, но не у пациентов с микрососудистой стенокардией (синдромом Х). У пациентов с микрососудистой стенокардией более низкая нитрат-зависимая коронарная микрососудистая дилатация может способствовать отсутствию влияния нитратов на результаты нагрузочного теста.
При анализе вегетативных показателей необходимо отметить, что положительными моментами после принятия 20 мг внутрь ИСМН у пациентов с СтСт 1 и 2 ФК явились: повышение SDNN в Vm, PWC 120. Минусы: снижение парасимпатической регуляции во всех пробах, кроме PWC 120, рост гуморально-метаболической в ph и PWC 120.
В настоящее время исследований по оценке влияния органических нитратов на нарушения сердечного ритма очень мало. Органические нитраты не включены в перечень препаратов, которые воздействовали на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [13]. Не проводилось пролонгированных рандомизированных исследований о воздействии данных препаратов на желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы. В то же время такие исследования нужны, поскольку существует когорта больных ИБС, которым необходимы органические нитраты.
Выводы
1. Изосорбида мононитрат при приеме внутрь в дозе 20 мг увеличивал число наджелудочковых и уменьшал количество желудочковых экстрасистол в среднем у 8% больных стабильной стенокардией напряжения 1-го и 2-го функциональных классов.
2. Изосорбида мононитрат увеличивал общую вариабельность сердечного ритма, ответ на раздражители во всех пробах, повышал гуморально-метаболическую и снижал парасимпатическую регуляцию.
3. РКГ-исследование с одновременным снятием ЭКГ до и после приема изосорбида мононитрата у конкретного больного может выявлять его воздействие на ритм сердца.