Цитокины – система эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, регулирующих физиологические и патофизиологические процессы организма, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы и ассоциированные с ними метаболические нарушения. Современные научные подходы, позволяющие изучить роль цитокинов при патологическом процессе на молекулярном уровне, обосновали цитокинзависимые основы инициации и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ). АГ, являясь распространенной патологией, накладывает огромное экономическое бремя как на отдельных пациентов, так и на системы здравоохранения всех стран мира. Бесспорная значимость иммуноопосредованных звеньев патогенеза при прогрессировании гипертензии и развитии осложнений актуализировала поиск иммунотерапевтических подходов еще в начале 1940-х гг., были показаны антигипертензивные свойства введения гетерологичного ренина (т.е. эффективность рениновой вакцины) [1]. Эти результаты ознаменовали значительный прогресс в изучении иммунотерапевтических подходов при АГ. На сегодняшний день все более актуальны терапевтические цитокиновые мишени, но эффективность многих антицитокиновых и цитокиновых препаратов, продемонстрированная in vitro и в эксперименте на животных, не столь бесспорна при применении у человека. При этом невозможно говорить изолированно об иммунотерапии АГ без анализа схожих подходов при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), атеросклероза, инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), так как схемы иммунопатогенеза во многом едины и определяют взаимоутяжеление патологического процесса. В будущем иммунотерапевтический подход может привести к разработке новых методов лечения АГ, в том числе и через блокирование ключевых цитокиновых мишеней, хотя риски отдаленных системных эффектов подобной терапии еще нужно изучать.
Цель исследования: охарактеризовать спектр научных данных, отражающих иммунопатогенетический потенциал цитокиновой и антицитокиновой терапии при АГ.
Материалы и методы исследования: поиск научных работ, посвященных заявленной теме «Цитокины в терапии артериальной гипертензии», опубликованных в период с 1940 по 2021 гг. и представленных в базах данных PubMed, Scopus, WoS, CochraneLibrary, eLibrary. Ключевые слова: cytokines and hypertension therapy, anti-cytokine therapy for hypertension, interleukins and hypertension therapy, chemokines and hypertension therapy – были подобраны с учетом контент анализа статей, представленных в международных базах научного цитирования.
Результаты исследования и их обсуждение
Современные методы лечения АГ блокируют симптомы и продлевают продолжительность жизни за счет снижения нагрузки на сердце, например за счет применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, бета‐блокаторов и др. Однако прогноз пациентов остается спорным даже при приверженности больного к современным фармакологическим методам лечения и достижении целевого уровня АД, учитывая сохранение субклинического прогрессирования за счет цитокинопосредованных звеньев патогенеза.
Представленные ранее данные показали, что активация криопирина (NLRP3) инфламмасомы является критическим регулятором пироптоза, участвующего в прогрессировании АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний за счет синтеза провоспалительных цитокинов, в частности IL-1β. Рядом исследовательских групп было доказано, что блокирование инфламмасомного пути имеет клинические преимущества в замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько типов ингибиторов активности NLRP3 были разработаны и валидированы в исследованиях клеточных культур и животных моделях с гипертензией. Сложная сигнализация инфламмасомы NLRP3 и связанного с ней пироптоза предлагает разнообразные мишени для ингибирования их активации, включая подавление восходящих сигналов инфламмасомы NLRP3, предотвращение сборки инфламмасомы NLRP3, ингибирование активации каспазы-1, а также нейтрализацию провоспалительных цитокинов, полученных за счет активности инфламмасомы. При разработке терапевтических подходов влияния на функцию инфламмасомы необходимо учитывать и циркадианные ритмы. Хроно-фармакологический подход, нацеленный на NLRP3, может иметь большую пользу для АГ [2]. Однако для потенциального внедрения указанных подходов в клиническую практику необходимы перспективные клинические испытания. Представители системы цитокинов как мишень для таргетной терапии при АГ были изучены в большом количестве исследований с позитивными результатами в эксперименте, но с наличием серьезных побочных эффектов. Полученные результаты, в первую очередь, доказывали значимость цитокин-опосредованных звеньев патогенеза гипертонии, но сложность заключается в выделении определенного фактора из комплекса иммунорегуляторных пептидов для терапевтического блокирования или стимулирования. Сообщалось, что терапевтическая делеция IL-6, IL-17 и IL-22 ослабляет индуцированную АТ II АГ, но на сегодняшний день преобладают клинические испытания таргетных методов, нацеленных на TNF и IL-1β [3].
TNF – это цитокин с плеотропным действием на эндотелий и кардиомиоциты [4, 5]. Соответствующие уровни TNF также могут быть необходимы для адекватного ремоделирования и восстановления тканей. Ранние исследования определили TNF в качестве потенциальной терапевтической мишени при АГ из-за его роли в качестве провоспалительного медиатора при сердечной недостаточности, но на сегодняшний день проведено несколько рандомизированных плацебо-контролируемых анти-TNF исследований. Исследование RENEWAL (Рандомизированная оценка Этанерцепта) и исследование ATTACH (анти-TNF терапия при ХСН), включающее инфликсимаб, не показали протективных признаков терапии при сердечно-сосудистой патологии, а исследование ATTACH выявило неблагоприятные эффекты анти-TNF лечения [6].
IL-1β является еще одной потенциальной цитокиновой мишенью для лечения сердечно-сосудистых заболеваний из-за его up-регуляции при сердечной недостаточности и значимой роли при АГ [7]. Исследование CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study) было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым изучением анти-IL-1β препаратов [8]. Все испытанные дозы оказали положительное влияние на воспалительную нагрузку, о чем свидетельствует уровень СРБ. Однако только самая высокая доза (150 мг) была успешной в снижении одной из основных конечных точек исследования – рецидива ИМ, в том числе в группе пациентов с гипертензией. В двух небольших клинических исследованиях у пациентов с АГ лечение анакинрой улучшило показатели систолической функции [9]. В малой группе пациентов терапия анакинрой снижала содержание в крови NT-proBNP, но не улучшало показатели кардиореспираторной функции [10]. Кроме этого, у больных ревматоидным артритом лечение анакинрой улучшало показатели функции эндотелия сосудов [11], что ценно при гипертензии. Таким образом, ингибирование IL-1 может быть перспективным в качестве терапии для субпопуляций пациентов с прогрессирующей АГ и ХСН, характеризующихся выраженной провоспалительной активацией, но требует длительного системного анализа с учетом плейотропных терапевтических эффектов.
Экспериментальные данные, демонстрирующие участие сигнальной системы IL-6 в патогенезе АГ, свидетельствуют о том, что лечение тоцилизумабом также может быть эффективным у данной категории пациентов. Однако клинические исследования, подтверждающие эту идею, отсутствуют. У пациентов с ревматоидным артритом без сердечно-сосудистых заболеваний тоцилизумаб снижал циркулирующие уровни NT-proBNP [12]. Данное открытие отражает кардиопротективные действия, которые могут замедлить прогрессирование АГ за счет блокирования вовлечения в патологический процесс миокарда. В ходе клинических испытаний II фазы была проверена эффективность тоцилизумаба в снижении ишемического повреждения миокарда при остром коронарном синдроме, в том числе на фоне повышенного АД. У пациентов с ИМ без подъема ST однократная доза тоцилизумаба, введенная до коронарографии, была безопасной и ослабляла высвобождение тропонина Т и системное воспаление [13]. Хотя блокада IL-6 снижала уровень СРБ в крови, уровни хемокинов CXCL10 (C-X-C motif chemokine ligand 10) и CCL4 (C-C motif ligand 4) были повышены, что подчеркивает сложность действия IL-6 на воспалительные каскады [14].
Учитывая обширные данные, свидетельствующие о роли CCL2 (C-C motif ligand 2) в ремоделировании сосудистой стенки и дисфункции миокарда, CCR2 имеет многообещающие перспективы в качестве мишени для терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Другие хемокины группы СС также могут быть вовлечены в рекрутирование провоспалительных лейкоцитов. Таким образом, комбинированное таргетирование нескольких хемокиновых рецепторов СС может повысить эффективность подхода. Несмотря на десятилетия экспериментальной работы по биологии хемокинов, результатов изучения хемокиновой таргетной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях нет. Несмотря на установленную роль оси CCL2/CCR2 в ремоделировании миокарда, возникает ряд опасений относительно потенциальных эффектов их ингибирования. Во-первых, макрофаги не только оказывают провоспалительное действие, но и служат для подавления воспаления и стимуляции ангиогенеза. Экспериментальные исследования показали, что CCL2 может играть определенную роль в артериогенезе [15] – процессе, который может быть важен для сохранения перфузии миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью при перегрузке давлением. Таргетирование CCR2 не может избирательно ингибировать рекрутирование провоспалительных макрофагов, но способно нарушать нисходящие воспалительные реакции, которые определяют миграцию защитных субпопуляции лейкоцитов на фоне высокого давления в ткани органов-мишеней, как пример – Tregs [16].
Исследование ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Clinical Assessment of Immune Modulation Therapy) было двойным слепым плацебо-контролируемым с использованием неспецифической иммуномодулирующей терапии [17]. Эта работа не выявила значительного снижения частоты госпитализаций или смертности у пациентов с АГ. Однако в некоторых популяциях, не имевших ранее ИМ и ХСН, наблюдалось значительное снижение первичных конечных точек (ИМ, ОНМК), что позволяет предположить определенную значимость данного подхода. Важно отметить, что механизмы иммуномодуляции в исследовании четко не определены, а влияние на уровень цитокинов не было проанализировано, что затрудняет интерпретацию полученных результатов.
Последние годы предпринимаются попытки изучения терапевтического воздействия на менее «известные» цитокиновые мишени. Так, в клиническом исследовании M. Nakagawa с соавторами (2016) препарат на основе IL-11 указан как кардиопротективный компонент на фоне острого ИМ у пациента с АГ [18], но с проявлением вторичного избыточного фиброзирования стенки сосудов. Будущие работы по изучению влияния анти-IL-11 терапии на животных моделях и, в конечном счете, в клинических испытаниях на людях определят, можно ли реализовать его потенциал, чтобы помочь миллионам пациентов во всем мире, страдающих фиброзными заболеваниями сосудов, почек и иных органов.
Получены данные о влиянии блокирования синтеза IL-9 на снижение АД. Уровень IL-9 значительно повышен как у пациентов с гипертензией, так и в мышиных моделях, индуцированных введением АТ II. Блокирование IL-9 значительно снижало воспалительную реакцию, предотвращало сосудистую дисфункцию и фенотипическую трансформацию гладкомышечных сосудистых клеток, что проявлялось снижением АД в животных моделях, получавших АТ II. По мнению Y. Yang с соавторами, IL-9 может быть новой мишенью для лечения и профилактики развития АГ [19].
Y. Wei c соавторами в 2015 г. продолжили изучение вклада IL-38 в патологию ИМ у больных с повышенным АД, а также в животных моделях. Продемонстрировано, что введение рекомбинантного IL-38 приводит к блокированию кардиофиброза и улучшению функции левого желудочка [20]. Это наблюдение усилило значимость IL-36R и его антагонистов в потенциальной терапии при АГ. Аналогично, подкожное введение IL-1ra значительно уменьшало воспалительную реакцию, но не наблюдалось улучшения клинических исходов по сравнению с группой плацебо.
В научной литературе сообщается о трех независимых исследованиях, которые продемонстрировали уменьшение размеров повреждения после ОНМК на фоне повышенного АД после внутривенного или внутрибрюшинного введения анти-ICAM-1 антител в животной модели [21]. Ингибирование ICAM-1 как потенциального компонента патогенеза ОНМК изучалось на клиническом уровне, но без убедительных результатов.
В животных моделях было показано, что введение IL-4 через 6 ч после ишемического инсульта (в течение 4 последующих недель) ассоциируется с улучшением функциональных и когнитивных характеристик головного мозга, но без различия в объеме поврежденной ткани по сравнению с контрольной группой [22]. По другим данным, введение IL-4 привело к уменьшению площади повреждения и улучшило поведенческие показатели через 14 дней после инсульта в мышиной модели [23].
Два независимых экспериментальных исследования показали, что внутривенное введение IL-10, а также постишемический перенос гена IL-10 снижали размер повреждения головного мозга у крыс. Введение IL-10 оказывает нейропротекторное действие, но его применение в качестве нового препарата при терапии инсульта нуждается в дальнейшем изучении [24].
Опубликованы данные, что интраназальное введение TGF-β приводило к значительному уменьшению объема повреждения головного мозга в модели ишемического инсульта мыши, аналогичные данные получены при внутримозговом введении данного цитокина. Другой подход был предпринят Руокко и его коллегами, которые показали, что введение антагониста TGF-β определило прогредиентное течение при ОНМК [25].
По результатам собственных исследований, включающих анализ патофизиологических связей 28 цитокинов с вазоактивными веществами, параметрами гемодинамики, частотой развития осложнений и иным, наиболее перспективной потенциальной мишенью для терапевтического воздействия выступают M-CSF и IL-1α [26], но с учетом полиморфных вариантов генов данных цитокинов и их рецепторов. Это очень важный момент, так как ни одна схема цитокиновой и антицитокиновой терапии не может быть эффективна без учета индивидуальной особенности развития заболевания, а также генотипических характеристик пациента. Вероятно, изучение цитокиновых механизмов гипертонии послужит основой создания новой классификации заболевания с учетом доминирующего цитокинового дисбаланса и обоснования сначала изучения, а затем применения определенной цитокиновой терапевтической схемы. Поиск индивидуальных мишеней для лечения больных с АГ, блокирование или стимулирование которых были бы безопасными и эффективными, – кропотливый и трудоемкий процесс, требующий объединения специалистов разных областей медицины, так как многообразие эффектов действия цитокинов трудно переоценить. Знания в данной области открывают новые научные и клинические перспективы.
Заключение. ЭАГ – мультифакториальная патология, объединяющая в патогенезе заболевания все органы и ткани, клетки которых становятся как продуцентами, так и реципиентами компонентов цитокиновой системы регуляции. Идея о том, что иммунная система и воспаление играют важную роль в гипертонии, имеет значимый исторический фундамент. Последние годы большое внимание уделяется раскрытию вклада как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов в патогенез ЭАГ. Основными препятствиями при разработке новых методов лечения на основе применения цитокиновых и антицитокиновых препаратов при АГ являются патофизиологическая гетерогенность иммуноопосредованных звеньев заболевания и плеотропность действия цитокинов. Данные о роли цитокинов в патогенезе АГ, обобщенные в настоящем обзоре, подчеркивают актуальность поиска места терапии, направленной на регулирование цитокиновых схем патогенеза гипертонии. Это обеспечит персонализированные подходы при ведении пациента, а значит, повысит эффективность. Необходимо преодолеть существующие ограничения, которые заключаются в избирательном анализе тех или иных цитокиновых мишеней. Необходим комплексный сравнительный подход на основе построения на начальных этапах мультифакторных компьютерных моделей, которые требуют многосторонних фундаментальных данных об иммунопатогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, а не только АГ.
Библиографическая ссылка
Радаева О.А., Костина Ю.А., Еремеев В.В., Искандярова М.С., Солодовникова Г.А. ЦИТОКИНЫ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ МИШЕНЬ ИММУНОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ВТОРИЧНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30941 (дата обращения: 16.04.2024).