Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

CYTOKINES AS A POTENTIAL TARGET FOR IMMUNOTHERAPY OF ARTERIAL HYPERTENSION AND SECONDARY CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS

Radaeva O.A. 1 Kostina Y.A. 1 Eremeev V.V. 1 Iskandyarova M.S. 1 Solodovnikova G.A. 1
1 Ogarev Mordovia State University
The data on the role of cytokines in the pathogenesis of hypertension, summarized in this review, emphasize the importance of finding a place for therapy aimed at regulating cytokine schemes of hypertension immunopathogenesis. Objective: to characterize the range of scientific data reflecting the immunopathogenetic potential of cytokine and anti-cytokine therapy in hypertension. Search and analysis of scientific papers on the stated topic «Cytokines in the treatment of arterial hypertension», published in the period from 1940 to 2021 and presented in the databases PubMed, Scopus, WoS, CochraneLibrary, eLibrary. Keywords: cytokines and hypertension therapy, anti-cytokine therapy for hypertension, interleukins and hypertension therapy, chemokines and hypertension therapy, were selected taking into account the content analysis of publications presented in international scientific citation databases. According to the performed analysis, the largest number of studies indicate the potential targets of cytokine and anti-cytokine therapy: IL-1β, IL-6, IL-17 and IL-22, TNF, CCL2, IL-11, IL-9, IL-38, IL-10, TGF-β. The main obstacle in the development of new methods of treatment based on the use of cytokine and anti-cytokine drugs in hypertension is the pathophysiological heterogeneity of the immuno-mediated links of the disease and the pleotropy of the cytokine action.
cytokines
immunotherapy
arterial hypertension( ah)
anti-cytokine therapy

Цитокины – система эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, регулирующих физиологические и патофизиологические процессы организма, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы и ассоциированные с ними метаболические нарушения. Современные научные подходы, позволяющие изучить роль цитокинов при патологическом процессе на молекулярном уровне, обосновали цитокинзависимые основы инициации и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ). АГ, являясь распространенной патологией, накладывает огромное экономическое бремя как на отдельных пациентов, так и на системы здравоохранения всех стран мира. Бесспорная значимость иммуноопосредованных звеньев патогенеза при прогрессировании гипертензии и развитии осложнений актуализировала поиск иммунотерапевтических подходов еще в начале 1940-х гг., были показаны антигипертензивные свойства введения гетерологичного ренина (т.е. эффективность рениновой вакцины) [1]. Эти результаты ознаменовали значительный прогресс в изучении иммунотерапевтических подходов при АГ. На сегодняшний день все более актуальны терапевтические цитокиновые мишени, но эффективность многих антицитокиновых и цитокиновых препаратов, продемонстрированная in vitro и в эксперименте на животных, не столь бесспорна при применении у человека. При этом невозможно говорить изолированно об иммунотерапии АГ без анализа схожих подходов при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), атеросклероза, инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), так как схемы иммунопатогенеза во многом едины и определяют взаимоутяжеление патологического процесса. В будущем иммунотерапевтический подход может привести к разработке новых методов лечения АГ, в том числе и через блокирование ключевых цитокиновых мишеней, хотя риски отдаленных системных эффектов подобной терапии еще нужно изучать.

Цель исследования: охарактеризовать спектр научных данных, отражающих иммунопатогенетический потенциал цитокиновой и антицитокиновой терапии при АГ.

Материалы и методы исследования: поиск научных работ, посвященных заявленной теме «Цитокины в терапии артериальной гипертензии», опубликованных в период с 1940 по 2021 гг. и представленных в базах данных PubMed, Scopus, WoS, CochraneLibrary, eLibrary. Ключевые слова: cytokines and hypertension therapy, anti-cytokine therapy for hypertension, interleukins and hypertension therapy, chemokines and hypertension therapy – были подобраны с учетом контент анализа статей, представленных в международных базах научного цитирования.

Результаты исследования и их обсуждение

Современные методы лечения АГ блокируют симптомы и продлевают продолжительность жизни за счет снижения нагрузки на сердце, например за счет применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, бета‐блокаторов и др. Однако прогноз пациентов остается спорным даже при приверженности больного к современным фармакологическим методам лечения и достижении целевого уровня АД, учитывая сохранение субклинического прогрессирования за счет цитокинопосредованных звеньев патогенеза.

Представленные ранее данные показали, что активация криопирина (NLRP3) инфламмасомы является критическим регулятором пироптоза, участвующего в прогрессировании АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний за счет синтеза провоспалительных цитокинов, в частности IL-1β. Рядом исследовательских групп было доказано, что блокирование инфламмасомного пути имеет клинические преимущества в замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько типов ингибиторов активности NLRP3 были разработаны и валидированы в исследованиях клеточных культур и животных моделях с гипертензией. Сложная сигнализация инфламмасомы NLRP3 и связанного с ней пироптоза предлагает разнообразные мишени для ингибирования их активации, включая подавление восходящих сигналов инфламмасомы NLRP3, предотвращение сборки инфламмасомы NLRP3, ингибирование активации каспазы-1, а также нейтрализацию провоспалительных цитокинов, полученных за счет активности инфламмасомы. При разработке терапевтических подходов влияния на функцию инфламмасомы необходимо учитывать и циркадианные ритмы. Хроно-фармакологический подход, нацеленный на NLRP3, может иметь большую пользу для АГ [2]. Однако для потенциального внедрения указанных подходов в клиническую практику необходимы перспективные клинические испытания. Представители системы цитокинов как мишень для таргетной терапии при АГ были изучены в большом количестве исследований с позитивными результатами в эксперименте, но с наличием серьезных побочных эффектов. Полученные результаты, в первую очередь, доказывали значимость цитокин-опосредованных звеньев патогенеза гипертонии, но сложность заключается в выделении определенного фактора из комплекса иммунорегуляторных пептидов для терапевтического блокирования или стимулирования. Сообщалось, что терапевтическая делеция IL-6, IL-17 и IL-22 ослабляет индуцированную АТ II АГ, но на сегодняшний день преобладают клинические испытания таргетных методов, нацеленных на TNF и IL-1β [3].

TNF – это цитокин с плеотропным действием на эндотелий и кардиомиоциты [4, 5]. Соответствующие уровни TNF также могут быть необходимы для адекватного ремоделирования и восстановления тканей. Ранние исследования определили TNF в качестве потенциальной терапевтической мишени при АГ из-за его роли в качестве провоспалительного медиатора при сердечной недостаточности, но на сегодняшний день проведено несколько рандомизированных плацебо-контролируемых анти-TNF исследований. Исследование RENEWAL (Рандомизированная оценка Этанерцепта) и исследование ATTACH (анти-TNF терапия при ХСН), включающее инфликсимаб, не показали протективных признаков терапии при сердечно-сосудистой патологии, а исследование ATTACH выявило неблагоприятные эффекты анти-TNF лечения [6].

IL-1β является еще одной потенциальной цитокиновой мишенью для лечения сердечно-сосудистых заболеваний из-за его up-регуляции при сердечной недостаточности и значимой роли при АГ [7]. Исследование CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study) было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым изучением анти-IL-1β препаратов [8]. Все испытанные дозы оказали положительное влияние на воспалительную нагрузку, о чем свидетельствует уровень СРБ. Однако только самая высокая доза (150 мг) была успешной в снижении одной из основных конечных точек исследования – рецидива ИМ, в том числе в группе пациентов с гипертензией. В двух небольших клинических исследованиях у пациентов с АГ лечение анакинрой улучшило показатели систолической функции [9]. В малой группе пациентов терапия анакинрой снижала содержание в крови NT-proBNP, но не улучшало показатели кардиореспираторной функции [10]. Кроме этого, у больных ревматоидным артритом лечение анакинрой улучшало показатели функции эндотелия сосудов [11], что ценно при гипертензии. Таким образом, ингибирование IL-1 может быть перспективным в качестве терапии для субпопуляций пациентов с прогрессирующей АГ и ХСН, характеризующихся выраженной провоспалительной активацией, но требует длительного системного анализа с учетом плейотропных терапевтических эффектов.

Экспериментальные данные, демонстрирующие участие сигнальной системы IL-6 в патогенезе АГ, свидетельствуют о том, что лечение тоцилизумабом также может быть эффективным у данной категории пациентов. Однако клинические исследования, подтверждающие эту идею, отсутствуют. У пациентов с ревматоидным артритом без сердечно-сосудистых заболеваний тоцилизумаб снижал циркулирующие уровни NT-proBNP [12]. Данное открытие отражает кардиопротективные действия, которые могут замедлить прогрессирование АГ за счет блокирования вовлечения в патологический процесс миокарда. В ходе клинических испытаний II фазы была проверена эффективность тоцилизумаба в снижении ишемического повреждения миокарда при остром коронарном синдроме, в том числе на фоне повышенного АД. У пациентов с ИМ без подъема ST однократная доза тоцилизумаба, введенная до коронарографии, была безопасной и ослабляла высвобождение тропонина Т и системное воспаление [13]. Хотя блокада IL-6 снижала уровень СРБ в крови, уровни хемокинов CXCL10 (C-X-C motif chemokine ligand 10) и CCL4 (C-C motif ligand 4) были повышены, что подчеркивает сложность действия IL-6 на воспалительные каскады [14].

Учитывая обширные данные, свидетельствующие о роли CCL2 (C-C motif ligand 2) в ремоделировании сосудистой стенки и дисфункции миокарда, CCR2 имеет многообещающие перспективы в качестве мишени для терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Другие хемокины группы СС также могут быть вовлечены в рекрутирование провоспалительных лейкоцитов. Таким образом, комбинированное таргетирование нескольких хемокиновых рецепторов СС может повысить эффективность подхода. Несмотря на десятилетия экспериментальной работы по биологии хемокинов, результатов изучения хемокиновой таргетной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях нет. Несмотря на установленную роль оси CCL2/CCR2 в ремоделировании миокарда, возникает ряд опасений относительно потенциальных эффектов их ингибирования. Во-первых, макрофаги не только оказывают провоспалительное действие, но и служат для подавления воспаления и стимуляции ангиогенеза. Экспериментальные исследования показали, что CCL2 может играть определенную роль в артериогенезе [15] – процессе, который может быть важен для сохранения перфузии миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью при перегрузке давлением. Таргетирование CCR2 не может избирательно ингибировать рекрутирование провоспалительных макрофагов, но способно нарушать нисходящие воспалительные реакции, которые определяют миграцию защитных субпопуляции лейкоцитов на фоне высокого давления в ткани органов-мишеней, как пример – Tregs [16].

Исследование ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Clinical Assessment of Immune Modulation Therapy) было двойным слепым плацебо-контролируемым с использованием неспецифической иммуномодулирующей терапии [17]. Эта работа не выявила значительного снижения частоты госпитализаций или смертности у пациентов с АГ. Однако в некоторых популяциях, не имевших ранее ИМ и ХСН, наблюдалось значительное снижение первичных конечных точек (ИМ, ОНМК), что позволяет предположить определенную значимость данного подхода. Важно отметить, что механизмы иммуномодуляции в исследовании четко не определены, а влияние на уровень цитокинов не было проанализировано, что затрудняет интерпретацию полученных результатов.

Последние годы предпринимаются попытки изучения терапевтического воздействия на менее «известные» цитокиновые мишени. Так, в клиническом исследовании M. Nakagawa с соавторами (2016) препарат на основе IL-11 указан как кардиопротективный компонент на фоне острого ИМ у пациента с АГ [18], но с проявлением вторичного избыточного фиброзирования стенки сосудов. Будущие работы по изучению влияния анти-IL-11 терапии на животных моделях и, в конечном счете, в клинических испытаниях на людях определят, можно ли реализовать его потенциал, чтобы помочь миллионам пациентов во всем мире, страдающих фиброзными заболеваниями сосудов, почек и иных органов.

Получены данные о влиянии блокирования синтеза IL-9 на снижение АД. Уровень IL-9 значительно повышен как у пациентов с гипертензией, так и в мышиных моделях, индуцированных введением АТ II. Блокирование IL-9 значительно снижало воспалительную реакцию, предотвращало сосудистую дисфункцию и фенотипическую трансформацию гладкомышечных сосудистых клеток, что проявлялось снижением АД в животных моделях, получавших АТ II. По мнению Y. Yang с соавторами, IL-9 может быть новой мишенью для лечения и профилактики развития АГ [19].

Y. Wei c соавторами в 2015 г. продолжили изучение вклада IL-38 в патологию ИМ у больных с повышенным АД, а также в животных моделях. Продемонстрировано, что введение рекомбинантного IL-38 приводит к блокированию кардиофиброза и улучшению функции левого желудочка [20]. Это наблюдение усилило значимость IL-36R и его антагонистов в потенциальной терапии при АГ. Аналогично, подкожное введение IL-1ra значительно уменьшало воспалительную реакцию, но не наблюдалось улучшения клинических исходов по сравнению с группой плацебо.

В научной литературе сообщается о трех независимых исследованиях, которые продемонстрировали уменьшение размеров повреждения после ОНМК на фоне повышенного АД после внутривенного или внутрибрюшинного введения анти-ICAM-1 антител в животной модели [21]. Ингибирование ICAM-1 как потенциального компонента патогенеза ОНМК изучалось на клиническом уровне, но без убедительных результатов.

В животных моделях было показано, что введение IL-4 через 6 ч после ишемического инсульта (в течение 4 последующих недель) ассоциируется с улучшением функциональных и когнитивных характеристик головного мозга, но без различия в объеме поврежденной ткани по сравнению с контрольной группой [22]. По другим данным, введение IL-4 привело к уменьшению площади повреждения и улучшило поведенческие показатели через 14 дней после инсульта в мышиной модели [23].

Два независимых экспериментальных исследования показали, что внутривенное введение IL-10, а также постишемический перенос гена IL-10 снижали размер повреждения головного мозга у крыс. Введение IL-10 оказывает нейропротекторное действие, но его применение в качестве нового препарата при терапии инсульта нуждается в дальнейшем изучении [24].

Опубликованы данные, что интраназальное введение TGF-β приводило к значительному уменьшению объема повреждения головного мозга в модели ишемического инсульта мыши, аналогичные данные получены при внутримозговом введении данного цитокина. Другой подход был предпринят Руокко и его коллегами, которые показали, что введение антагониста TGF-β определило прогредиентное течение при ОНМК [25].

По результатам собственных исследований, включающих анализ патофизиологических связей 28 цитокинов с вазоактивными веществами, параметрами гемодинамики, частотой развития осложнений и иным, наиболее перспективной потенциальной мишенью для терапевтического воздействия выступают M-CSF и IL-1α [26], но с учетом полиморфных вариантов генов данных цитокинов и их рецепторов. Это очень важный момент, так как ни одна схема цитокиновой и антицитокиновой терапии не может быть эффективна без учета индивидуальной особенности развития заболевания, а также генотипических характеристик пациента. Вероятно, изучение цитокиновых механизмов гипертонии послужит основой создания новой классификации заболевания с учетом доминирующего цитокинового дисбаланса и обоснования сначала изучения, а затем применения определенной цитокиновой терапевтической схемы. Поиск индивидуальных мишеней для лечения больных с АГ, блокирование или стимулирование которых были бы безопасными и эффективными, – кропотливый и трудоемкий процесс, требующий объединения специалистов разных областей медицины, так как многообразие эффектов действия цитокинов трудно переоценить. Знания в данной области открывают новые научные и клинические перспективы.

Заключение. ЭАГ – мультифакториальная патология, объединяющая в патогенезе заболевания все органы и ткани, клетки которых становятся как продуцентами, так и реципиентами компонентов цитокиновой системы регуляции. Идея о том, что иммунная система и воспаление играют важную роль в гипертонии, имеет значимый исторический фундамент. Последние годы большое внимание уделяется раскрытию вклада как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов в патогенез ЭАГ. Основными препятствиями при разработке новых методов лечения на основе применения цитокиновых и антицитокиновых препаратов при АГ являются патофизиологическая гетерогенность иммуноопосредованных звеньев заболевания и плеотропность действия цитокинов. Данные о роли цитокинов в патогенезе АГ, обобщенные в настоящем обзоре, подчеркивают актуальность поиска места терапии, направленной на регулирование цитокиновых схем патогенеза гипертонии. Это обеспечит персонализированные подходы при ведении пациента, а значит, повысит эффективность. Необходимо преодолеть существующие ограничения, которые заключаются в избирательном анализе тех или иных цитокиновых мишеней. Необходим комплексный сравнительный подход на основе построения на начальных этапах мультифакторных компьютерных моделей, которые требуют многосторонних фундаментальных данных об иммунопатогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, а не только АГ.