Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ВЛИЯНИЕ ЛИКОПИДА НА УРОВЕНЬ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 И ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С ИНФЕКЦИЕЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

Алибаева Г.Ф. 1 Моругова Т.В. 2 Насыртдинова А.Д. 2
1 ГБУЗ РБ ГБ №2
2 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
В статье описаны результаты влияния ликопида (Лп) на уровень интерлейкина 4 (IL4) и функциональную активность нейтрофилов у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД) и инфекцией мочевыводящих путей (ИМП). Обследовано 155 человек (чел.), которые были распределеныц на группы: 35 чел. – здоровые, 31 чел. – больные СД, 32 чел. – больные ИМП, 30 чел. – больные СД с ИМП, 27 чел. – больные СД с ИМП, получавших Лп в дозе 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней. Уровень IL4 определяли иммуноферментным методом, функциональное состояние нейтрофилов изучали по интенсивности образования активных форм кислорода (АФК) в НСТ-тесте и фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН). Результаты регистрировали до терапии (1 визит), а у больных СД с ИМП – через 2 (2 визит), 4 (3 визит) и 8 (4 визит) недель. В группе «СД+ИМП» на фоне стандартной терапии отмечался высокий уровень IL4, подавление кислородзависимого метаболизма и ФАН. Это свидетельствует о подавлении биоцидного потенциала нейтрофилов, что снижает результативность терапии и способствует длительному течению ИМП. Включение ликопида в схему лечения больных СД с ИМП способствовало нормализации уровня IL4, повышало интенсивность образования АФК и ФАН до аналогичных показателей в группе «Здоровые». Таким образом, использование Лп корректирует иммунный дисбаланс, восстанавливает микробицидную и повышает фагоцитарную активность нейтрофилов.
сахарный диабет
ликопид
инфекции мочевых путей
интерлейкин 4
функциональная активность нейтрофилов
1. Плеханов А.Н., Дамбаев А.Б. Инфекция мочевых путей: эпидемиология, этиология, патогенез, факторы риска, диагностика (обзор литературы) // Acta Biomedica Scientifica. 2016. № 1 (107). С. 70-74.
2. Эльгайтарова С.С., Бородина Л.В. Инфекции мочевых путей и сахарный диабет // Вестник молодого ученого. 2019. Т. 8. № 1. С. 31-37.
3. Каюков И.Г., Есаян А.М. Пациент с коморбидным состоянием. Патогенетические основы противомикробного лечения инфекций мочевых путей у пациентов с сахарным диабетом // Терапия. 2017. № 2 (12). С. 52-68.
4. Fu A.Z., Iglay K., Qiu Y., Engel S., Shankar R., Brodovicz K. Risk characterization for urinary tract infections in subjects with newly diagnosed type 2 diabetes. J. Diabetes Complications. 2014. Vol. 28 (6). P. 805–810.
5. Малов В.И. Клинические варианты поражения почек при сахарном диабете // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. 2017. № 1.С. 137-142.
6. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с.
7. Donath M., Shoelson S. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2011. Vol. 11. P. 98–107.
8. Долгушин И.И., Мезенцева Е.А. Нейтрофильные гранулоциты: участие в гомеостатических и репаративных процессах. Часть I // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10. № 4. С. 609–624. DOI: 10.15789/2220-7619- NGP-1257.
9. Bjerklund Johansen T.E., Bonkat G., Cai T., Tandogdu Z., Wagenlehner F., Grabe M. Grey Zones in the Field of Urinary Tract Infections. European urology focus. 2016. № 2. С. 460-462.
10. Бельчусова Л.Н. Динамика биогенных аминов у больных с инфекцией мочевых путей на фоне терапии ликопидом // Международный научно-исследовательский журнал. 2013. №5-3 (12). С. 43-44.
11. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Российские клинические рекомендации. 2019. 228 с.
12. Урология. Российские клинические рекомендации / ред. Ю.Г. Аляев, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкарь. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 496 с.
13. Afzal M.M., Jeshtadi A., Mohmmed A.K. Study of neutrophilic function by nitroblue tetrazolium test in septicemias and immune deficiency diseases. Int. J. Res. Health Sci. 2014. Vol. 2 (2). P. 581-590.
14. Гареев Е.М. Основы математико-статистической обработки медико-биологической информации. Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Роздрава», 2009. 346с.
15. Алибаева Г.Ф., Моругова Т.В., Насыртдинова А.Д., Чакрян С.А., Акчулпанов Н.Ф. Влияние полиоксидония на уровень провоспалительных цитокинов и функциональную активность нейтрофилов у больных сахарным диабетом 2 типа с инфекцией мочевых путей // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28177 (дата обращения: 24.01.2021).

Больные, страдающие сахарным диабетом II типа (СД), являются группой высокого риска развития инфекций мочевыводящих путей (ИМП) [1; 2]. Так, заболеваемость ИМП среди пациентов с СД составляет 46,9 на 1000 в сравнении с показателем у пациентов, не имеющих СД - 29,9 на 1000 [3; 4]. Высокий риск развития ИМП у больных СД обусловлен нарушением процессов микроциркуляции, формированием иммуносупрессии, развитием диабетической нефропатии, а также нейропатии мочевого пузыря с нарушением пассажа мочи [3].

Так, почти у 80% больных СД формируется диабетическая нефропатия (ДН), возможным результатом которой является развитие тяжелой почечной недостаточности (ХБП 4-5) [5]. Также к развитию ИМП у больных СД предрасполагают глюкозурия, сниженная антибактериальная активность мочи, нарушение защитной способности нейтрофилов [2; 3].

Огромная роль в развитии СД принадлежит иммунной дизрегуляции и воспалительному процессу, что сопровождается гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, которые способствуют формированию инсулинорезистентности, гипергликемии (чаще постпрандиальной), участвуют в развитии микроангиопатии, нефропатии и др. [6; 7]. Это ведет к хронизации ИМП, снижению функции почек, что, в свою очередь, утяжеляет течение СД и ухудшает прогноз заболевания [6]. Огромное влияние на течение ИМП у больных СД оказывает состояние фагоцитов, прежде всего – нейтрофилов, которым принадлежит важная роль в интегративном ответе иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях [8].

Большое значение в связи с этим отводится противовоспалительным цитокинам, в частности интерлейкину 4 (IL4) [6]. IL4 продуцируется Т-хелперами, тучными клетками, базофилами, эозинофилами, стромальными клетками костного мозга и др. [6]. IL4 является ключевым регулятором гуморального и адаптивного иммунитета, оказывает стимулирующее воздействие на пролиферацию и дифференцировку активированных Т- и В-лимфоцитов, синтез антител, повышает активность фагоцитов, синтез колониестимулирующих факторов, лейкопоэз, оказывает выраженное противовоспалительное действие [6].

Все вышеизложенное обосновывает необходимость включения иммуномодуляторов в схемы терапии пациентов, страдающих ИМП на фоне СД [9].

Учитывая этиопатогенетические аспекты развития и течения ИМП у больных СД, в качестве иммуномодулятора был использован ликопид (Лп). Лп стимулирует функциональную активность фагоцитов (ФАН), усиливает антигенпрезентирующую функцию макрофагов, пролиферацию Т- и B-лимфоцитов [10].

Установлена эффективность Лп в лечении заболеваний, сопровождающихся формированием иммуносупрессии [10]. Показано, что применение Лп способствует снижению уровня провоспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6 и TNF–α) [10].

Цель исследования: оценить воздействие Лп на содержание IL4 и ФАН у пациентов, страдающих СД и ИМП.

Материалы и методы исследования

Обследовано 155 чел., распределенных на следующие группы: группа «СД» - больные СД, группа «ИМП» - больные ИМП, группа «СД+ИМП» - больные СД и ИМП, группа «СД+ИМП+Лп» - больные СД и ИМП, получавшие иммуномодулятор Лп (табл. 1). Пациенты с СД, ИМП, СД с ИМП получали терапию в соответствии с действующими стандартами лечения [11; 12], а больные в группе «СД+ИМП+Лп» - дополнительно принимали Лп (10 мг 1 раз в сутки, 10 дней (ООО научно-производственное предприятие «Пептек ЗАО, Россия»)). Также в исследование была включена группа «Здоровые» - без признаков (анамнестических, клинических) СДII, ИМП и других заболеваний (таблица).

Характеристика групп пациентов

Показатели

Здоровые

СД

ИМП

СД+ИМП

СД+ИМП+Лп

 

Абс. (%)

 

 

 

 

Количество пациентов (n)

35

31

32

30

27

Пол

М

11 (31,4%)

14 (45,2%)

15 (42,86%)

10 (33,3%)

3 (11,1%)

Ж

24 (68,6%)

17 (54,8%)

20 (57,14%)

20 (66,7%)

24 (88,9%)

Возраст (лет)

43,0 [39,0-50,0]

60,0 [53,0-63,0]

56,0 [47,0-63,0]

56,50 [50,0-61,0]

60,0 [53,0 –

64,0]

Индекс массы тела (кг/м2)

24,80 [22,50-25,80]

29,60 [27,40-34,90]

27,05 [23,50-28,60]

32,0 [28,60-33,50]

32,65 [29,10-37,0]

АД

сАД

110 [110,0 – 120,0]

140 [120,0 – 150,0]

117 [110,0 – 120,0]

140 [130,0 – 150,0]

130 [120,0 – 160,0]

дАД

70,0 [70,0 – 80,0]

80,0 [80,0 – 90,0]

72,5 [70,0 – 80,0]

80,0 [80,0 – 90,0]

80,0 [80,0 –

90,0]

Стаж СДII

(лет)

-

9,50 [6,0-12,0]

-

9,0 [8,0-11,0]

6,50 [5,0 –

11,0]

Стаж ИМП (лет)

-

-

9,0 [7,0 – 10,0]

9,0 [7,0 – 11,0]

9,0 [7,0 –

11,0]

Верификацию диагноза у пациентов осуществляли на основании «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (8-й выпуск, 2017 г.). Основание: данные анамнеза, результаты клинических и лабораторных исследований (определение базального и суточного уровня глюкозы в сыворотке крови, а также - в суточной порции мочи, содержания HbA1c), консультативные заключения офтальмолога и невролога.

Критерии включения:

• возраст

• старше 18 лет

• диагноз СД II

• ранее установленный

• лабораторные данные

• гликемия натощак<7,0 ммоль/л

• гликемия постпрандиальная<19,0 ммоль/л

• HbA1<7%)

• диагноз ИМП (пиелонефрит)

• подтвержденный

Каждый пациент подписывал информированное согласие на включение в исследование и соблюдение этических принципов.

Во всех группах определяли: уровень IL-4 методом иммуноферментного анализа (тест-система ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск), интенсивность оксидантного метаболизма нейтрофилов (спонтанный и индуцированный НСТ-тест - НСТсп, НСТинд) и ФАН [13].

Результаты регистрировали на 1-м визите (до лечения), а в группах «СД+ИМП» и «СД+ИМП+Лп» - на 2-м (через 2 недели), 3-м (через 4 недели) и 4-м визитах (через 8 недель лечения).

Статистическую обработку проводили с помощью методов вариационной статистики [14], пакета программ Statistica 10.0. Нормальность распределения данных определяли с использованием критерия Шапиро-Вилка. Оценку значимости различий определяли, вычисляя медиану и межквартильный интервал, дисперсионный анализ - с помощью Н-критерия Краскела-Уоллиса, для множественных сравнений использовали Q-критерий Дана. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Уровень IL4 в группах «СД» и «ИМП» был статистически значимо выше такового в группе «Здоровые» (p=0,00076 и p=0,00053 соответственно) (рис. 1).

 
 

Рис. 1. Уровень IL4 (пг/мл) у здоровых, больных сахарным диабетом, больных инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом и инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом и инфекцией мочевых путей и получавших ликопид

Как и в предыдущих исследованиях, у больных СД отмечалось снижение интенсивности образования активных форм кислорода (АФК) как в НСТсп, так и в НСТинд (рис. 2) [15]. Это сочеталось с подавлением ФАН: в 3,75 раза по сравнению с группой «Здоровые» (p≤0,00001), и в 3,2 раза – с группой «ИМП» (p≤0,00001) (рис. 2) [15]. Эти результаты согласуются с данными других авторов и подтверждают дисфункциональное состояние фагоцитов у больных СД [7].

 
 

Рис. 2. Интенсивность кислородзависимого метаболизма ПМЯЛ в индуцированном НСТ-тесте у здоровых, больных сахарным диабетом, больных инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом и инфекцией мочевых путей, получавших ликопид

 
 

Рис. 3. Фагоцитарная активность нейтрофилов у здоровых, больных сахарным диабетом, больных инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом и инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом и инфекцией мочевых путей, получавших ликопид

В группе больных СД с ИМП уровень IL4 до лечения (1-й визит) и через 2 недели лечения (2-й визит) был почти в 2 раза выше, чем у больных СД без ИМП (p=0,01205, p=0,00041 соответственно) и в 2 раза ниже, чем у больных ИМП (p=0,00771, p=0,00022 соответственно) (рис. 1). Через 4 и 8 недель от начала лечения уровень IL4 не отличался от такового в группе «СД» (p=1,0000 и p=1,0000). При этом, как и в группе больных «СД», уровень IL4 в группе «СД+ИМП» на все сроки наблюдения был статистически значимо выше, чем в группе «Здоровые» (рис. 1).

Ранее было показано, что в группе «СД+ИМП» идентично изменялась интенсивность образования АФК в НСТсп: сохранялась на уровне таковой в группе «СД», будучи статистически значимо ниже таковой в группах «ИМП» (в т.ч. в остром периоде заболевания) и «Здоровые» вплоть до 4-го визита (рис. 2). К 4-му же визиту интенсивность образования АФК повышалась до уровня показателей в группах «ИМП» и «Здоровые» (рис. 2) [15].

В условиях же индукции интенсивность кислородзависимого метаболизма ПМЯЛ на протяжении первых трех визитов была статистически значимо ниже аналогичных показателей в группах «ИМП» и «Здоровые», оставаясь на одном уровне с показателями в группе «СД». И лишь к 4-му визиту интенсивность образования АФК повышалась, оставаясь почти на 30% ниже таковой в группах «ИМП» и «Здоровые» [15].

Идентично изменялись показатели ФАН: в острый период (1-й визит) ФАН вдвое превышала показатель в группе «СД», оставаясь статистически значимо ниже вплоть до 4-го визита, чем в группах «ИМП» и «Здоровые» (рис. 3) [15]. Только к 8-й неделе от начала терапии уровень ФАН возрастал до уровня такового в группах «ИМП» (p=1,0000) и «Здоровые» (p=0,45198) (рис. 3).

Эти данные свидетельствуют о подавлении микробицидного потенциала ПМЯЛ у больных СДII с ИМП, что существенно снижает результативность терапии и способствует длительному течению ИМП.

В группе больных «СД+ИМП+Лп» уровень IL4 как до лечения (1-й визит), так и в процессе лечения (2-й, 3-й визиты) был статистически значимо выше аналогичного показателя в группах «СД» (p=0,00255, p=0,00002, p=0,03383 на 1, 2 и 3-й визиты) и «ИМП» (p=0,00155, p=0,00001, p=0,02329 на 1, 2 и 3-й визиты) (рис. 1), снижаясь к 4-му визиту до уровня больных СДII без ИМП (p=1,0000) (рис. 1). Динамика уровня IL4 в группе «СД+ИМП+Лп» не имела существенных отличий от таковой в группе «СД+ИМП» (рис. 1).

В группе «СД+ИМП+Лп» интенсивность образования АФК в НСТсп как до лечения, так и через 2 недели не превышала показателей у больных СД без ИМП, значимо превышая ее на 3-й и 4-й визиты (p=0,00133, p≤0,00001 - на 3-й и 4-й визиты) (рис. 2). И, напротив, в начале наблюдения интенсивность образования АФК в группе «СД+ИМП+Лп» была статистически значимо ниже таковой в группах «ИМП» (p≤0,00001, p=0,00005 - на 1-й и 2-й визиты) и «Здоровые» (p≤0,00001, p=0,00018 - на 1-й и 2-й визиты), повышаясь на 3-й и 4-й визиты до уровня показателей в группах «ИМП» (p=0,24825, p=1,0000 соответственно) и «Здоровые» (p=0,48912, p=1,0000 соответственно) (рис. 2). Вместе с тем динамика показателей НСТсп в группе «СД+ИМП+Лп» не имела отличий от показателей в группе «СД+ИМП».

В условиях же индукции применение Лп обеспечило повышение интенсивности образования АФК на 3-й и 4-й визиты до уровня в группе «Здоровые» (p=0,61042, p=1,0000), статистически значимо превышая уровень образования АФК в НСТинд у больных СД без ИМП (p=0,00714 и p≤0,00001 соответственно) (рис. 2).

Изменение показателей оксидантного метаболизма ПМЯЛ в группах «СД+ИМП+Лп» и «СД+ИМП» выявило, что на 2-й и 3-й визиты, интенсивность образования АФК в группе «СД+ИМП+Лп» превышала таковую в группе «СД+ИМП» более чем на 20% (p=0,04766 и p=0,01488 соответственно) (рис. 2). Через 8 недель от начала терапии интенсивность образования АФК в группе «СД+ИМП+Лп» превышала таковую в группе «СД+ИМП» почти на 20%, не достигая, однако, статистической значимости (рис. 2). Это свидетельствует о значительном улучшении микробицидного потенциала нейтрофильных гранулоцитов у больных СДII с ИМП, получавших Лп, и предполагает большую результативность антимикробной и противовоспалительной терапии.

Включение Лп в стандартную схему лечения ИМП у больных СД привело к статистически значимому увеличению ФАН в сравнении с группой «СД» - начиная со 2-й недели (p=0,02257, p≤0,00001 - на 2, 3 и 4-й визиты) (рис. 3). В сравнении с группой «ИМП» показатели ФАН на первых трех визитах в группе «СД+ИМП+Лп» не отличались, а к 4-му визиту – статистически значимо превышали их (p=0,00257) (рис. 3).

Следует подчеркнуть, что уже через 2 недели от начала терапии в группе «СД+ИМП+Лп» показатели ФАН были статистически значимо выше таковых в группе «СД+ИМП» (p=0,00137 через 2 недели и p≤0,00001 – через 4 и 8 недель) (рис. 3). Более того, начиная со 2-го визита фагоцитарная активность в группе «СД+ИМП+Лп» достигала уровня таковой в группе «Здоровые» (p=1,000 – на 2-й и 3-й визиты, p=0,16170 – на 4-й визит) (рис. 3).

Полученные данные согласуются с известной способностью Лп повышать неспецифическую резистентность, фагоцитарную и бактерицидную способность фагоцитов, а также с его эффективностью в лечении гнойно-воспалительных и гнойно-септических заболеваний [10].

Резюмируя, можно отметить, что добавление Лп к стандартной схеме лечения больных СД с ИМП способствовало нормализации уровня IL4, восстановлению биоцидного потенциала и увеличению поглотительной активности нейтрофильных гранулоцитов.

Результаты исследования позволяют заключить, что добавление Лп к стандартной терапии ИМП у больных СД корректирует иммунный дисбаланс и существенно улучшает функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов.

Выводы

1. У больных в группе «СД» выявлено повышение уровня IL4, снижение функциональной активности нейтрофилов (фагоцитарная способность, микробицидный потенциал).

2. У больных в группе «СД+ИМП» на фоне стандартной терапии наблюдается высокий уровень IL4, подавление кислородзависимого метаболизма и фагоцитарной активности нейтрофилов.

3. Включение ликопида в стандартную терапию больных СД с ИМП не изменяет уровень IL4, восстанавливает микробицидную способность и повышает фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов.


Библиографическая ссылка

Алибаева Г.Ф., Моругова Т.В., Насыртдинова А.Д. ВЛИЯНИЕ ЛИКОПИДА НА УРОВЕНЬ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 И ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С ИНФЕКЦИЕЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 1. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30519 (дата обращения: 21.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074