Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ГЕМАТОГЕННЫМ ОСТЕОМИЕЛИТОМ

Костин С.В. 1 Гаврилюк В.П. 1 Северинов Д.А. 1 Статина М.И. 1
1 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
Целью данного исследования явилось определение иммунококорригирующих эффектов лонгидазы в виде свечей у детей с местно-очаговой формой острого гематогенного остеомиелита. Под постоянным наблюдением находились 35 детей с острым гематогенным остеомиелитом длинных трубчатых костей с местной очаговой формой, которые были разделены на 2 группы: 18 детей получали предоперационную подготовку, оперативное пособие и ведение в послеоперационном периоде, а 17 детей дополнительно получали препарат «Лонгидаза» в свечах. Исследования концентрации в плазме крови С3-, С4-компонентов системы комплемента, С1-ингибитора, фактора Н, ИЛ-4, ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-1β, ИЛ-10, активности нейтрофилов периферической крови проводились перед оперативным лечением, через 24–48 часов после оперативного лечения и на 21-е сутки от поступления. У детей при поступлении в плазме крови выявлено повышение концентрации фактора Н и С1-ингибитора, а также концентрации ИЛ-1β, ФНОα, С3-компонента системы комплемента, ИЛ-4, ИЛ-8, и ниже контрольных значений фагоцитарная активность нейтрофилов в периферической крови. Через двое суток после оперативного вмешательства (остеоперфорации) в плазме крови у больных обеих групп установлены достоверное возрастание уровня ИЛ-4 и ФНОα, С3-компонента системы комплемента и активация кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови. На 21-е сутки от поступления в стационар у детей 1-й группы имеют место нормализация уровня ИЛ-8, С3- и С4-компонента системы комплемента и коррекция С1-ингибитора, фактора Н, тогда как у детей, получавших препарата «Лонгидаза», дополнительно нормализуются функционально-метаболическая активность нейтрофилов периферической крови, концентрация С1-ингибитора и фактора Н. Использование препарата «Лонгидаза» оказывает более выраженный положительный эффект в отношении показателей цитокинового звена иммунитета, системы комплемента и активности нейтрофилов периферической крови, чем стандартная фармакотерапия.
иммунитет
острый гематогенный остеомиелит
цитокины
лонгидаза
1. Завадовкая В.Д., Полковникова С.А., Масликов В.М. Особенности ультразвуковой картины острого гематогенного остеомиелита у детей раннего возраста // Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2017. №7 (2). С.94-101.
2. Сажин А.А., Румянцева Г.Н. Особенности течения метаэпифизарного остеомиелита у детей раннего возраста // Тверской медицинский журнал. 2017. №3. С.70-72.
3. Минаев С.В., Филипьева Н.В., Лескин В.В., Тимофеев С.В., Исаева А.В.,
Шамадаев Э.З., Качанов А.В., Ракитина Е.Н. Современные подходы к выбору антибактериальной терапии при лечении острого гематогенного остеомиелита у детей // Тихоокеанский медицинский журнал. 2018. №1(71). С.15-18.
4. Эшонова Т.Д. Острый гематогенный остеомиелит у детей // Педиатрия. 2016. №95(2). С.146-152.
5. Иорданишвили А.К., Гусейнов Р.З. Одонтогенная подкожная гранулема лица: частота встречаемости и эффективность диагностики // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2018. №2. С.34-37.
6. Agarwal A., Aggarwal A.N. Bone and joint infections in children: acute hematogenous osteomyelitis. Indian J. Pediatr. 2016. no.83(8). P.817-824.
7. Жанкин Б.А., Альходжаев С.С., Килыбаев А.К., Джаксыбаев М.Н., Нурлыбеков Д.К. Ронколейкин в комплексном лечении хронического остеомиелита // Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2017. №3-2. С.225-227.
8. Костин С.В., Гаврилюк В.П., Мучкина В.А., Фетисова И.В., Ефременков А.В., Трофисмов В.В. Клинико-иммунологическая характеристика острого гематогенного остеомиелита у детей // Научный электронный журнал INNOVA. 2016. №4 (5). С.6-9.
9. Крестова Е.И., Лебедев М.Ю., Живцов О.П., Ашкинази В.И. Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии в лечении хронического остеомиелита длинных трубчатых костей // Медицинский альманах. 2018. №2 (53). С.63-67.
10. Трофимов В.В., Гаврилюк В.П., Костин С.В., Конопля А.И., Ефременков А.М. Активность системы комплемента у детей с острым гематогенным остеомиелитом // Медицинская иммунология. 2017. №19(S). С.353-354.
11. Dartnell J., Ramachandran M., Katchburian M. Haematogenuos acute and subacute paediatric os¬teomyelitis. A systematic review of the literature. J. Bone Joint Surgery. 2012. no.94-B (5). P.584-595.

Тяжесть острого гематогенного остеомиелита и клинические проявления данного заболевания у детей достаточно разнообразны и прямо или косвенно зависят от очень многих условий (факторов): иммунологической реактивности макроорганизма, вирулентности микроорганизма, возраста ребенка, обширности и локализации поражения, сроков от начала заболевания и объема предшествующего (если таковое имело место) лечения [1, 2]. Острый гематогенный остеомиелит с позиций физиологии и патологической физиологии является частным вариантом инфекционного иммунозависимого воспаления [3, 4]. Инфекционно-зависимое иммунное воспаление в свою очередь рассматривается как частный вариант взаимодействия микро- и микроорганизмов. При этом иммуновоспалительный процесс может быть вызван не только внешней (патогенной) микрофлорой, но и активацией условно-патогенной микрофлоры в условиях снижения механизмов поддержания «иммунного гомеостаза» и невосприимчивости макроорганизма [5, 6].

Дисбаланс синтеза не только простагландинов и гормонов, но и цитокинов (интерлейкинов) и компонентов системы комплемента как проявление нарушений механизмов поддержания иммунного гомеостаза провоцирует развитие как поздних гнойных осложнений, так и в первую очередь хронического остеомиелита. Участие интерлейкинов в прогрессировании иммуновоспалительной реакции опосредуется их ролью в качестве селективных медиаторов межклеточных взаимодействий с дальнейшим образованием иммунных комплексов и антител [7-9].

Недостаточной эффективности проводимого комплексного консервативного и оперативного лечения острого гематогенного остеомиелита в детском возрасте во многом способствует не только позднее установление правильного диагноза (зачастую после 48–72 часов) и, как следствие, несвоевременное применение активной хирургической тактики в лечении, чаще уже в стадии развивающегося или развившегося сепсиса, с угрозой жизни ребенка и/или развития ранних и поздних осложнений, приводящих в последующем к глубокой инвалидизации ребенка, но и недостаточно полная коррекция иммунологических показателей, к которым в первую очередь относятся система цитокинов, комплемента и активность полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови [10, 11]. Проблема сепсиса при осложнениях из-за поздней диагностики острого гематогенного остеомиелита в детском возрасте является сегодня одной из важных и актуальных в детской хирургии [9, 11].

Из-за недостаточного количества работ, посвященных изучению и разработке эффективных средств и способов иммунореабилитации у детей с острым гематогенным остеомиелитом [1, 5, 6], целью данного исследования стало определение иммунокорригирующих эффектов лонгидазы в виде свечей у детей с местно-очаговой формой острого гематогенного остеомиелита.

Материал и методы

Под постоянным проспективным наблюдением находились 35 пациентов (средний возраст 9,7±1,4 лет) с местно-очаговой формой острого гематогенного остеомиелита (ОГО). Постановка диагноза ОГО (местная очаговая форма) основывалась на клинических рекомендациях «Острый гематогенный остеомиелит у детей» (2015): клиническая симптоматика, данные лабораторно-инструментальных методов обследования, интраоперационная картина.

При оценке локализации патологического процесса у детей с ОГО было выявлено, что наибольшее число детей было с поражением большеберцовой кости: 36% в 1-й группе. На втором месте по локализации патологического очага по частоте бедренная кость (32% случаев), на третьем месте – плечевая кость (18% детей).

В качестве контроля использовались показатели 18 детей (средний возраст 9,4±1,5 лет), у которых на момент осмотра отсутствовали признаки соматических и хирургических заболеваний.

Всем пациентам проводились предоперационная подготовка, оперативное пособие (наложение остеоперфоративных отверстий и санация гнойного очага) и ведение в раннем и позднем послеоперационном периодах (цефотаксим с амикацином и метронидазолом с изменением антибактериальной схемы по результатам посева и определения чувствительности флоры из отделяемого из остеоперфоративных отверстий, инфузионная и противогрибковая терапия). Кроме этого, 17 детей (2-я группа) дополнительно получали препарат «Лонгидаза» в свечах (3 000 МЕ с третьих суток 5 свечей ректально каждые 72 часа).

Забор и лабораторное обследование биологического материала (плазмы крови) проводились в первые сутки поступления (до оперативного пособия), через 48 часов после наложения остеоперфоративных отверстий и в конце третьей недели от поступления (на 21-е сутки). С помощью набора реагентов ProCon (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) определяли уровень ИЛ-4, С3-, С4-компонентов системы комплемента, ИЛ-1β, фактора Н, ИЛ-8, С1-инг., ФНОα, ИЛ-10 в плазме крови методом твердофазного иммуноферментного анализа.

В качестве критериев активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов периферической крови использовали процент фагоцитоза, фагоцитарное число, т.е. оценивалась фагоцитарная активность нейтрофилов. По реакции восстановления нитросинего тетразолия (спонтанного и стимулированного зимозаном) определяли значения НСТ-теста, т.е. определялась кислородзависимая активность нейтрофилов.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методик описательной и вариационной статистики. По общепринятым критериям вариационно-статистического анализа проводили статистическую обработку результатов исследования с расчетом средних величин (M) и ошибки средней арифметической (m). Достоверность различий определяли по U-критерию. Статистически значимыми считали различия с p<0,05.

Результаты исследования

У детей с острым гематогенным остеомиелитом при поступлении в клинику в плазме крови выявлены выраженные изменения представительности про- и противовоспалительных цитокинов, проявляющиеся повышением концентрации ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ-4, тогда как концентрация ИЛ-10 остается на уровне здоровых доноров (рис. 1).

Рис. 1. Иммунокорригирующая эффективность лонгидазы у детей
с острым гематогенным остеомиелитом

Примечание: * – p<0,05 по отношению к группе здоровых детей.

 

У данной категории пациентов в плазме крови установлено повышение концентрации С3-компонента системы комплемента и С1-ингибитора и фактора Н, а концентрация С4-компонента оказалась на уровне группы здоровых детей (рис. 1).

Проведенное оперативное лечение у детей с острым гематогенным остеомиелитом привело к еще большему изменению изученных показателей цитокинового звена иммунитета и системы комплемента: отмечается еще большее возрастание концентрации ФНОα, ИЛ-4 и С3-компонента системы комплемента (рис. 1).

У детей с острым гематогенным остеомиелитом при поступлении в стационар определяется снижение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, что проявляется снижением фагоцитарного индекса (ФИ) и фагоцитарного числа (ФЧ) (рис. 2).

Рис. 2. Функционально-метаболическая активность нейтрофилов периферической крови
у детей с острым гематогенным остеомиелитом

Примечание: * – p < 0,05 по отношению к группе здоровых детей.

Сразу после оперативного лечения у детей с острым гематогенным остеомиелитом наблюдается возрастание кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови, что проявилось возрастанием показателей НСТ-теста спонтанного (НСТ-сп.) и стимулированного (НСТ-стим.) (рис. 2).

На 21-е сутки от поступления в стационар у детей с острым гематогенным остеомиелитом из 1-й группы имеют место нормализация уровня ИЛ-8, С3- и С4-компонента системы комплемента и коррекция концентрации С1-ингибитора и фактора Н, но не до уровня здоровых доноров.

У детей с острым гематогенным остеомиелитом, получавших препарат «Лонгидаза» в виде свечей ректально по 3 000 МЕ с 3-х суток от оперативного пособия каждые 72 часа 5 раз, уже к 21-м суткам нормализуется дополнительно функционально-метаболическая активность нейтрофилов периферической крови (фагоцитарную активность – ФИ, ФЧ; кислородзависимую активность – НСТ-сп. и НСТ-стим.), концентрацию регуляторов компонентов системы комплемента: уровень С1-ингибитора и фактора Н.

Обсуждение

В настоящий момент неоспоримыми являются данные, которые убедительно свидетельствуют о непосредственном участии каждого из компонентов цитокинового звена (про- и противовоспалительного), активных и регуляторных компонентов системы комплемента в работе основных звеньев поддержания иммунологического гомеостаза. Данные компоненты иммунной системы не только выступают в качестве активаторов и/или супрессоров тех или иных механизмов, но и стимулируют другие факторы иммунологической защиты организма, а также сдерживают избыточную активность специфических воспалительных реакций, предотвращая тем самым выработку аутоантител [10, 11].

Поэтому определение динамики концентрации провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов, активных компонентов системы комплемента и их регуляторов при различных видах патологических состояний служит важным маркером нарушений в иммунологической реактивности всего макроорганизма в целом [8, 10].

Полученные результаты оценки уровня цитокинов в плазме крови у детей с острым гематогенным остеомиелитом местно-очаговой формы свидетельствуют о дезадаптации механизмов поддержания иммунного гомеостаза у данной категории пациентов, поскольку в плазме крови уже при поступлении в стационар имеет место возрастание уровня провоспалительных цитокинов, тогда как компенсаторного повышения уровня ИЛ-10 не наблюдается. Кроме этого, у данной категории пациентов активируется система комплемента по классическому пути, о чем свидетельствует повышенная концентрация С3-компонента системы комплемента и С1-ингибитора, тогда как функциональная активность полиморфноядерных лейкоцитов в периферической крови снижена, и в первую очередь это касается их фагоцитарной активности, о чем свидетельствует максимальное снижение данного показателя.

Проводимое оперативное лечение с анестезиологическим обеспечением, безусловно, как и описано в современной литературе [2], ухудшает показатели иммунного гомеостаза, что и было выявлено через 48 часов от оперативного лечения, а стандартная фармакотерапия в послеоперационном периоде не оказывает в полной мере корригирующего влияния на измененные показатели иммунного статуса у детей с острым гематогенным остеомиелитом.

Фармакологический препарат «Лонгидаза» – конъюгат протеолитического фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина [9]. Согласно аннотации к препарату лонгидаза регулирует (модулирует) синтез в первую очередь медиаторов воспаления (цитокинов – ИЛ-1 и ФНОα), тем самым нивелирует течение острой фазы иммунного воспаления, повышая показатели гуморального иммунного ответа и иммунологическую резистентность макроорганизма к инфекции. Полученные в данных исследованиях результаты об эффективности использования препарата «Лонгидаза» с целью нивелирования иммунных нарушений, которые обусловлены не только основным заболеванием, но и оперативным пособием и проводимым общим анестезиологическим пособием, позволяют рекомендовать его применение в лечении острого гематогенного остеомиелита у детей после хирургического пособия.

Выводы

Процесс развития иммунного ответа на внедрение инфекционного агента, который имеет место при остром гематогенном остеомиелите, сопровождается значительными изменениями представительности про- и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента и активности нейтрофилов периферической крови. Под воздействием патогенного микроорганизма иммунокомпетентные клетки приспосабливаются к новым условиям и отвечают на это изменением экспрессией целого «букета» цитокинов и компонентов системы комплемента, что является одним из эффективных механизмов поддержания «хрупкого иммунного гомеостаза», что крайне важно и актуально в условиях детского организма [10, 11].

Таким образом, полученные в ходе проведенного исследования результаты свидетельствуют о выраженных изменениях цитокинового звена иммунитета, системы комплемента и функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови у детей при местно-очаговой форме острого гематогенного остеомиелита, которые усугубляются проводимым оперативным лечением и анестезиологическим обеспечением.

Выявленные изменения иммунного статуса не полностью корригируются стандартной фармакотерапией, тогда как применение дополнительно препарата «Лонгидаза» в свечах позволило нивелировать изменения цитокинового звена иммунитета, системы комплемента и восстановить функционально-метаболическую активность нейтрофилов периферической крови. Это дало возможность выписать всех пациентов с выздоровлением, при проведенном дальнейшем динамическом наблюдении на протяжении 6 месяцев после выписки из стационара не было выявлено ни одного случая хронизации процесса.


Библиографическая ссылка

Костин С.В., Гаврилюк В.П., Северинов Д.А., Статина М.И. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ГЕМАТОГЕННЫМ ОСТЕОМИЕЛИТОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28206 (дата обращения: 03.12.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074