В настоящее время отмечается увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1], в том числе и острого инфаркта миокарда (ОИМ), при этом в РФ вследствие ОИМ все ещё сохраняется высокая смертность [2]. Следует отметить, что на сегодняшний день в европейских странах в 51% случаев с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМспST) используется ангиопластика или стентирование, а в 41% – тромболитическая терапия [1]. Однако новый подход в лечении больных с ОИМспST, осложненным сердечной недостаточностью (СН) с систолической дисфункцией (СД) левого желудочка (ЛЖ), открылся в 2004 году, когда было установлено влияние антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМКР) эплеренона на прогноз у больных ОИМ [3-5].
Изучение влияния АМКР на частоту развития внезапной сердечной смерти ВСС [6; 7] установило их положительное влияние на снижение общей смертности на 13%, а ВСС - на абсолютных 3%. Главным фактором антифибротического действия спиронолактона является торможение образования внеклеточного матрикса, что подтверждается наибольшей выживаемостью больных в группе со сниженным уровнем N-конечных частиц проколлагена III типа - плазменных маркеров синтеза коллагена [8]. Таким образом, происходит замедление электрического ремоделирования миокарда и, соответственно, уменьшение вероятности ВСС [9]. В условиях ишемии, где имеется подъем сегмента ST, измерение волны затруднительно для определения времени реполяризации только на основе Т волны. Особенно это касается центральной зоны ишемии, где смещение ST достигает максимального через 20-30 минут. В клиническом плане более значимые изменения дисперсии связаны с основными патофизиологическими состояниями миокарда, такими как острая ишемия миокарда, инфаркт миокарда [10; 11].
При этом влияние АМКР на блокаду альдостерона, восстановление гибернированного миокарда у больных ОИМ после реперфузии не изучалось и представляет особый значимый интерес. Остается неизвестным вопрос сравнительного влияния различных АМКР на электрическое ремоделирование миокарда, особенно в ранние сроки после ОИМспST у больных, перенесших реперфузию миокарда, в зависимости от структурно-функциональных и гемодинамических особенностей, что легло в основу данного исследования.
Цель исследования: провести сравнительный анализ влияния АМКР эплеренона и спиронолактона на динамику дисперсии интервала QT и его частей у больных ОИМспST со сниженной ФВ в ранние сроки заболевания.
Материалы и методы: в исследование включено 52 пациента (мужчины) с диагнозом ОИМспST при поступлении в Центр сердечно-сосудистой хирургии Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, со сниженной ФВ ЛЖ<40% (средние показатели ФВ ЛЖ - составили 35,34±4,7%). Средний возраст больных составил 57,6±10,5 года. Тяжесть СН при госпитализации до восстановления реперфузии миокарда оценивалась по классификации Killip: I класс – 35%, II – 50%, III – 15%. Пациенты перенесли реперфузию миокарда в течение первых 3 часов от начала заболевания: тромболитическая терапия и чрескожное коронарное вмешательство методом стентирования. Также критерием включения в исследование являлось гемодинамически стабильное течение заболевания после реваскуляризации, в целом по группе систолическое артериальное давление (АД) составило 132,8±25 мм рт. ст., диастолическое АД – 82,9±14 мм рт. ст., функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) при выписке в среднем составил 1,7±0,15.
Всем больным проводилась стандартная терапия ОИМспST: двойная антиагрегантная терапия, прямые антикоагулянты (нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины, статины, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, АМКР – эплеренон (Эспиро, Акрихин, РФ) или спиронолактон (Верошпирон 25-50 мг, Gedeon Richter, Венгрия). Пациенты обследованы на двух этапах: до проведения реперфузионного лечения в 1-е сутки ОИМспST при поступлении в БИТ и на 30-е сутки после реваскуляризации. Контрольную группу составили 30 человек, сопоставимых по возрасту и полу с больными, перенесшими ОИМспST; после опроса, физикального обследования, исследования лабораторных данных, регистрации электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ) не обнаружено признаков клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование клинического состояния больных выполнялось с использованием общепринятых методик. Проводилась стандартная ЭКГ с регистрацией с помощью 12-канального электрокардиографа SCHILLER AT-1 (2004) со скоростью 50 мм/с. В исследовании определялись следующие интервалы: QT, QTd, QTсd, JTd, JTacd, SubTd, SubTcd. Коррекцию длительностей интервала и его частей проводили по формуле Базетта (мс). ЭхоКГ выполняли на эхокардиографе Philips En Visor C (США, 2005) с электронным мультичастотным датчиком 3,5 МГц Vivid-7 (США, 2004) по общепринятой методике. Оценивались следующие показатели: конечно-систолический объем (КСО, см2), конечно-диастолический объем (КДО, см2); фракция выброса (ФВ, %), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА, мм рт. ст.).
Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере методом вариационной статистики с использованием пакета программ Microsoft Exсel, Statictica 10.0 [12]. Сравнение групп производилось с помощью непараметрических критериев: двух независимых выборок - Манна-Уитни и Вальда-Вольфовица, для связанных выборок - критерий знаков и критерий Вилкоксона в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD). Для сравнительного анализа влияния двух препаратов на показатели дисперсии участков интервала QT и выявления преобладающей терапии на 30-е сутки использован непараметрический критерий Фридмана (метод Фридмана ANOVA Kendall). Достоверность отличий определялась на заданном уровне значимости p<0,05 [13].
Результаты исследования и их обсуждение. Сравнительный анализ показателей интервала QT и его частей у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии с аналогичными показателями контрольной группы продемонстрировал статистически достоверное их повышение в группе обследованных больных. Так, среднее значение интервала QTd до реваскуляризации миокарда превышало показатели контрольной группы в 2,73 раза (р=0,000000), а показатели QTcd – в 3,1 раза (р=0,000000). При этом обращает на себя внимание значительное изменение показателя в группе ОИМспST с низкой фракцией выброса ЛЖ JTd, который был увеличен в 6 раз (р=0,000000), а JTcd – в 6,9 раза (р=0,000000), SubTd – в 5 раз (р=0,000000), а SubTcd – в 5,8 раза (р=0,000000) (табл. 1).
Таблица 1
Анализ показателей интервалов сердечного цикла у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии (М±SD)
Показатели, ед. изм. мс |
Контрольная группа, n=30 |
Основная группа,
n=52 |
p
|
1 |
2 |
1-2 |
|
QRS |
113,70±19,90 |
110,66±19,24 |
0,000000 |
QTd |
34,70±2,74 |
95,00±20,68 |
0,000000 |
QTcd |
36,04±3,19 |
113,45±28,93 |
0,000000 |
QT apd |
24,90±2,42 |
102,31±17,01 |
0,000000 |
QT apcd |
25,87±2,79 |
103,28±20,78 |
0,000000 |
JTd |
15,76±2,31 |
95,00±20,68 |
0,000000 |
JTcd |
16,37±2,45 |
113,45±28,69 |
0,000000 |
JTapd |
15,10±2,70 |
111,18±18,21 |
0,000000 |
JTapcd |
15,71±3,08 |
112,36±22,21 |
0,000000 |
Sub Td |
14,86±2,83 |
75,70±16,84 |
0,000000 |
Sub Tcd |
15,46±3,12 |
90,19±22,59 |
0,000000 |
Примечание: р – значимость различий показателей группы контроля и больных ОИМспST.
Из полученных данных видно, что дисперсия интервала QT изменяется в большей степени за счет его конечного отрезка, который, по-видимому, в первую очередь реагирует на возникшую ишемию миокарда и говорит в пользу возникновения фатальных желудочковых тахиаритмий у больных ОИМспST без восстановления реперфузии миокарда.
Анализ структурно-геометрических показателей сердца у больных ОИМспST при госпитализации в первые сутки до проведения реперфузии выявил достоверное падение ФВ более чем на 43,7% (р=0,000000) по сравнению с контрольной группой, а также установлен рост объемов полости ЛЖ как за счет КДО на 35,5% (р=0,000007), так и в большей степени – КСО, который на фоне инфаркта миокарда стал увеличен в 2,3 раза (р=0,000000). До реперфузии миокарда в основной группе определено достоверно высокое изменение показателей СДЛА по сравнению с контрольной группой, которое было повышено в 1,7 раза (р=0,000000) (табл. 2).
Таблица 2
Анализ структурно-геометрических показателей сердца у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии миокарда (M±SD)
Показатели, ед. изм. |
Контрольная группа, n=30 |
Основная группа, n=52 |
P |
1 |
2 |
1-2 |
|
ФВ ЛЖ, % |
61,44±5,16 |
35,18±5,46 |
0,000000 |
КДО ЛЖ, мл |
107,83±8,26 |
150,43±40,25 |
0,000007 |
КДО инд. |
53,99±6,10 |
73,59±24,55 |
0,000125 |
КСО ЛЖ, мл |
41,33±4,48 |
98,50±31,56 |
0,000000 |
Тмжп (д), см |
0,91±0,08 |
1,26±0,16 |
0,000000 |
Тзслж (д), см |
0,89±0,08 |
1,18±0,15 |
0,000000 |
СДЛА, мм рт. ст. |
25,47±1,87 |
43,24±14,88 |
0,000000 |
ММЛЖ, г/м2 |
177,21±18,63 |
284,75±17,32 |
0,021644 |
ИММЛЖ |
88,77±12,41 |
135,69±0,52 |
0,021644 |
Примечание: р – значимость различий показателей группы контроля и больных ОИМспST в первые сутки заболевания.
Влияние на процессы ремоделирования ЛЖ у больных, перенесших ОИМ, путем назначения АМКР является достаточно важным феноменом, поскольку ремоделирование ассоциируется с активацией нейрогормонов, а также различных цитокинов и факторов роста, синтезом свободных радикалов кислорода, апоптозом и формированием коллагена, а все перечисленные факторы повышают риск ВСС [14; 15].
АМКР улучшают вариабельность ритма сердца и барорецепторную функцию, снижая активацию симпатической нервной системы. Все данные эффекты, каждый из которых может способствовать снижению смертности, реализуются в ранний период после ОИМ. Поэтому вполне вероятно, что именно суммарный эффект блокады альдостерона, а не какой-либо один индивидуальный механизм, отвечает за положительное влияние эплеренона на общую смертность в течение 30 дней после рандомизации в исследовании EPHESUS [4]. Однако изучение дифференцированного влияния АМКР у больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда, не проводилось, что представляет особый интерес. В нашем исследовании в последующем больные общей группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от получаемого АМКР.
Блокировка коронарного кровотока влечет за собой последовательность патофизиологических изменений, в частности зоны некроза, апоптоза, гибернации кардиомиоцитов, в конечном счете они ведут к ремоделированию электрофизиологических свойств миокарда в целом. Тем не менее, несмотря на полное восстановление реперфузии миокарда, у исследуемых больных в нашей работе сохранялась достоверно значимая тенденция к увеличению показателей электрической нестабильности миокарда, без положительной динамики.
При сравнительном анализе влияния АМКР спиронолактона и эплеренона на показатели электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST со сниженной ФВ ЛЖ на 30-е сутки определено, что прием спиронолактона не оказал достоверного положительного влияния, однако оно имело положительную динамику к уменьшению показателей корригированных участков интервала QT. При этом установлено достоверное улучшение сократительной функции ЛЖ на 10,14% (р<0,05). В группе больных ОИМспST с ФВ ЛЖ <40% на 30-е сутки приема эплеренона выявлено достоверное положительное уменьшение корригированных показателей. Так, QTd снизился на 16,7%, что составило Δ18,06 мс (р=0,038), QTсd - на 23,7%; Δ27,94 мс (р=0,024), QTapd - на 20,1%; Δ3,1 мс (р=0,031), JTapd - на 14,54%; Δ17,4 мс (р=0,041), SubTcd - на 12,8%; Δ14,7 мс (р<0,05), что значимо превосходит показатели по отношению к лечению спиронолактоном (р<0,05) (табл. 3), в большей степени по корригированным показателям.
Таблица 3
Сравнительный анализ влияния АМКР на показатели электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST с фракцией выброса ЛЖ<40% на 30-е сутки после реперфузионной терапии (M±SD)
Показатели, ед. изм. |
Спиронолактон, n=26 |
Эплеренон, n=26 |
Р |
||||
1 точка (1 сутки) |
2 точка (30 сутки) |
1 точка (1 сутки) |
2 точка (30 сутки) |
1-2 |
3-4 |
5-6 |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7# |
|
QRS, мс |
115,78±21,61 |
112,36±20,54 |
100,0±10,27 |
98,6±12,94 |
1,000 |
1,000 |
0,1 |
QTd, мс |
107,81±26,83 |
100,30±10,44 |
108,32±27,49 |
90,24±0,03 |
0,088 |
0,038 |
0,010 |
QTсd, мс |
117,14±14,82 |
110,20±4,26 |
118,11±10,43 |
90,16±0,04 |
0,087 |
0,024 |
0,010 |
QT apd, мс |
107,12±19,66 |
107,04±15,43 |
105,42±11,14 |
79,31±9,42 |
0,179 |
0,031 |
0,007 |
QT apcd, мс |
110,22±16,42 |
108,34±14,72 |
107,84±21,24 |
80,04±10,18 |
0,134 |
0,01 |
0,000 |
JTd, мс |
99,83±11,94 |
91,23±7,37 |
94,71±18,57 |
90,42±10,42 |
0,059 |
0,173 |
0,098 |
JTcd, мс |
116,84±4,83 |
110,37±5,64 |
98,78±11,32 |
81,22±6,07 |
0,067 |
0,01 |
0,000 |
JTapd, мс |
118,73±21,41 |
111,82±11,21 |
119,62±16,45 |
102,2±7,86 |
0,066 |
0,041 |
0,038 |
JTapcd, мс |
120,52±11,32 |
106,65±10,24 |
121,33±11,06 |
100,03±6,87 |
0,119 |
0,011 |
0,000 |
SubTd, мс |
105,91±17,29 |
100,24±9,59 |
104,63±20,43 |
98,83±14,43 |
0,075 |
0,089 |
0,067 |
SubTcd, мс |
112,73±16,92 |
109,33±8,87 |
115,21±10,28 |
100,52±9,61 |
0,088 |
0,039 |
0,043 |
Примечание: 7# - представлена сравнительная значимость различий влияния на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактона и эплеренона) по данным критерия Фридмана ANOVA Kendall.
В нашем исследовании проведен сравнительный анализ влияния динамики медикаментозной коррекции АМКР спиронолактона и эплеренона на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST на 30-е сутки после реперфузии миокарда (табл. 4). Установлено, что дополнительное положительное влияние терапия эплереноном оказала и на структурно-функциональные показатели ЛЖ. Так, ФВ ЛЖ возросла на 21,68%; Δ7,67% (р=0,006), КДО ЛЖ уменьшился на 5,8%; Δ9,22 мл (р=0,044), индексированный показатель КДО ЛЖ снизился на 15,7%; Δ-12,1 мл (р=0,037). При этом доказано влияние и на снижение показателей КСО ЛЖ на 14,06%; Δ-14,67 мл (р=0,015), что имело отражение в снижении СДЛА на 28,4%; Δ-12,96 мм рт. ст. (р=0,023). Достоверное снижение как ММ на 4,27%; Δ-12,17, (р=0,044), так и ИММ на 11,6%; Δ-15,73 (р=0,037).
Таблица 4
Анализ влияния динамики медикаментозной коррекции АМКР спиронолактона и эплеренона на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST на 30-е сутки после реперфузии миокарда (M±SD)
Показатели, ед. изм. |
Спиронолактон, n=26 |
Эплеренон, n=26 |
Р |
||||
1 точка (1 сутки) |
2 точка (30 сутки) |
1 точка (1 сутки) |
2 точка (30 сутки) |
1-2 |
3-4 |
5-6 |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7# |
|
ФВ ЛЖ, % |
35,09±5,80 |
38,65±6,17 |
35,37±4,99 |
43,04±5,50 |
0,003 |
0,006 |
0,076 |
КДО ЛЖ, мл |
146,26±39,77 |
152,39±36,24 |
159,22±42,19 |
150,00±33,74 |
0,142 |
0,044 |
0,027 |
КДО инд. |
75,27±25,04 |
78,91±21,03 |
76,98±22,93 |
64,88±18,62 |
0,49 |
0,037 |
0,044 |
КСО ЛЖ, мл |
96,74±30,36 |
94,24±29,67 |
104,33±35,07 |
89,66±26,16 |
0,960 |
0,015 |
0,004 |
Тмжп (д), см |
1,28±0,17 |
1,26±0,16 |
1,22±0,15 |
1,20±0,61 |
0,960 |
1,000 |
1,000 |
Тзслж (д), см |
1,20±0,16 |
1,19±0,16 |
1,12±0,14 |
1,10±0,13 |
0,971 |
0,971 |
1,000 |
СДЛА, мм рт. ст. |
42,09±11,40 |
35,85±8,12 |
45,67±21,10 |
32,71±5,19 |
0,070 |
0,023 |
0,006 |
ММЛЖ, г/м2 |
287,03±0,16 |
280,04±1,21 |
284,75±17,32 |
272,58±11,15 |
0,971 |
0,044 |
0,027 |
ИММЛЖ |
139,21±0,33 |
137,19±0,51 |
135,69±0,52 |
119,96±2,09 |
0,971 |
0,037 |
0,027 |
Примечание: 7# - представлена сравнительная значимость различий влияния на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактон и эплеренон) на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST.
При сравнительном анализе степени влияния терапии между двумя зависимыми группами на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактон / эплеренон) в нашем исследовании установлено (табл. 3, 4), что воздействие эплеренона на 30-е сутки достоверно превосходило действие спиронолактона на корригированные показатели интервала QT: dQTd, dQTсd, dQTapd, dQTapсd, JTcd, dJTapd, dJTapcd, dSubTcd. Обращает на себя внимание, что при оценке влияния на маркеры электрической нестабильности миокарда спиронолактон не оказывал достоверного их снижения, имея только тенденцию к уменьшению. Установлено, что эплеренон оказывал значимое достоверное влияние на все показатели участков интервала QT: dQTd, dQTapd, dJTapd, dSubTd. Также отмечается достоверное улучшение на 30-е сутки влияния эплеренона и на структурно-функциональные показатели левого желудочка, такие как: dФВ ЛЖ, dКДО ЛЖ, dКСО ЛЖ, dСДЛА.
Увеличенная дисперсия интервала QT (QTd) была обнаружена у пациентов с острым инфарктом миокарда, в последующем было показано, что этот показатель уменьшается на фоне проведенной тромболитической терапии. Так, Lörincz и др. оценивали влияние внутривенной стрептокиназы на дисперсии QT и JT и установили, что QTd увеличивался в первые часы после инфаркта и тромболитической терапии, но уменьшался через 8 ± 2 часа после ее проведения [16]. В последующем QT- и JT-интервалы были определены предикторами влияния на смертность от всех причин, независимо от продолжительности интервала QRS, с некоторым преимуществом использования JT [17].
Исследования, направленные на выявление факторов риска, ассоциированных с отсутствием динамики дисперсии интервала QT после проведенной реперфузии коронарной артерии у больных с ОИМ, установили, что дилатация левого желудочка является независимым фактором отсутствия снижения дисперсии корригированного показателя QTcd [18].
При этом работы по изучению и оценке отдельных интервалов, составляющих интервал QT, как отдельных показателей реполяризации единичны. Так, Çağdaş M. и соавторы в 2018 году изучили интервал T-peak-T-end (TPE), который был определен как интервал между пиком и концом Т-волны, а также связан с повышенной злокачественной желудочковой аритмией и ВСС у пациентов с ОИМпсST. Авторы доказали впервые, что динамика данного показателя представляется независимым предиктором ВСС у пациентов после перенесенной ТЛТ [19].
Актуальным и новым остается изучение показателей электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST с ранней реваскуляризацией и может представлять диагностические параметры предикторов для оценки эффективности реперфузионной терапии [20; 21]. Однако работы, которые изучали бы влияние различных АМКР как базовой оптимальной медикаментозной терапии, мы не встречали. А определить связь с плохим краткосрочным и долгосрочным прогнозом у пациентов с успешно проведенной ТЛТ, первичным ЧКВ, клинические, ангиографические и лабораторные параметры, которые влияют на механизмы длительности интервалов QT, JT, TPE, еще предстоит выяснить.
Заключение. Особое внимание в нашей работе уделено изучению в качестве предвестников сложных нарушений ритма сердца таких показателей, как корригированные показатели интервала QTd - QTсd, QTapd – QTapсd, JTd – JТacd и SubTd - SubTcd. Таким образом, у больных ОИМспST со сниженной ФВ ЛЖ определено значительное увеличение длительности интервала QT по сравнению с должными расчетными значениями до проведения реперфузии миокарда; установлено достоверное положительное влияние эплеренона на уменьшение длительности корригированного интервала QT и его частей через 30 дней после реперфузии миокарда и медикаментозной коррекции по сравнению с величиной в первые сутки ОИМспST. После успешно проведенной реперфузионной терапии у больных с ОИМспST наблюдается уменьшение всех параметров интервала QT, однако при сравнительном анализе влияния спиронолактона и эплеренона доказана большая эффективность эплеренона на показатели QTсd, JТacd и SubTcd. А также структурно-функциональные показатели левого желудочка, такие как фракция выброса, конечно-систолический и конечно-диастолический объемы и, как следствие, СДЛА. Несмотря на большое количество исследований, посвященных дисперсии интервала QT у больных с ОИМспST, многие вопросы требуют уточнения. Так, в частности, требуется комплексная оценка влияния на динамику дисперсии интервала QT у больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда на фоне длительного приема АМКР, их сравнительного анализа и сопоставление с результатами ремоделирования миокарда. Особый интерес представляет группа больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда с промежуточной ФВ (от 40% до 49%).
Библиографическая ссылка
Шеховцова Л.В., Осипова О.А., Аскари И.В., Плаксина К.Г., Клеткина А.С., Добромирова Е.В. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ АНТАГОНИСТОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ЭПЛЕРЕНОНА И СПИРОНОЛАКТОНА НА ДИНАМИКУ ДИСПЕРСИИ ИНТЕРВАЛА QТ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27594 (дата обращения: 07.10.2024).