Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

COMPARATIVE ANALYSIS OF THE INFLUENCE OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS ANTAGONISTS OF EPLERENONE AND SPIRONOLACTONE ON THE DYNAMICS OF QT INTERVAL DISPERSION IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

Shekhovtsova L.V. 1 Osipova O.A. 1 Askari I.V. 1 Plaksina K.G. 1 Kletkina A.S. 1 Dobromirova E.V. 1
1 «Belgorod State National Research University»
The aim of this work is a comparative analysis of the influence of mineralocorticoid receptors antagonists of eplerenone and spironolactone on the predictors of sudden cardiac death (SCD) in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI) with low left ventricular (LV) ejection fraction (EF) in early stages of the disease. Materials and methods. We examined 52 STEMI patients after myocardial reperfusion. The average age of patients was 57,6±10,5 years, mean LVEF 35,34±4,7%. All patients were examined on the first and the thirtieth day of restorative treatment. An estimation of the dynamics of the predictors of sudden cardiac death (variance of the QT interval): QTd, QTcd, QTapd, JTd, JТapd, SubTd, SubTсd (ms). Results. In a comparative analysis of the influence of AMCR on day 30, eplerenone provided an accurately higher efficacy on the correlated QT interval: decreasing the QTd interval by 16,7%; Δ18,06 ms (p=0,38), QTcd by 23,7%; Δ27,94 ms (p=0,024), QTapd by 20,1%; Δ3,1 ms (p=0,031), JТapd by 14,5%; Δ17,4 ms (p=0,043), SubTcd by 12,8% Δ14,7 ms (p=0,043) with spironolactone.
acute myocardial infarction with st-segment elevation
mineralocorticoid receptor antagonists
eplerenone
spironolactone
qt interval dispersion
qtap
jt
jtap
subt

В настоящее время отмечается увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1], в том числе и острого инфаркта миокарда (ОИМ), при этом в РФ вследствие ОИМ все ещё сохраняется высокая смертность [2]. Следует отметить, что на сегодняшний день в европейских странах в 51% случаев с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМспST) используется ангиопластика или стентирование, а в 41% – тромболитическая терапия [1]. Однако новый подход в лечении больных с ОИМспST, осложненным сердечной недостаточностью (СН) с систолической дисфункцией (СД) левого желудочка (ЛЖ), открылся в 2004 году, когда было установлено влияние антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМКР) эплеренона на прогноз у больных ОИМ [3-5].

Изучение влияния АМКР на частоту развития внезапной сердечной смерти ВСС [6; 7] установило их положительное влияние на снижение общей смертности на 13%, а ВСС - на абсолютных 3%. Главным фактором антифибротического действия спиронолактона является торможение образования внеклеточного матрикса, что подтверждается наибольшей выживаемостью больных в группе со сниженным уровнем N-конечных частиц проколлагена III типа - плазменных маркеров синтеза коллагена [8]. Таким образом, происходит замедление электрического ремоделирования миокарда и, соответственно, уменьшение вероятности ВСС [9]. В условиях ишемии, где имеется подъем сегмента ST, измерение волны затруднительно для определения времени реполяризации только на основе Т волны. Особенно это касается центральной зоны ишемии, где смещение ST достигает максимального через 20-30 минут. В клиническом плане более значимые изменения дисперсии связаны с основными патофизиологическими состояниями миокарда, такими как острая ишемия миокарда, инфаркт миокарда [10; 11].

При этом влияние АМКР на блокаду альдостерона, восстановление гибернированного миокарда у больных ОИМ после реперфузии не изучалось и представляет особый значимый интерес. Остается неизвестным вопрос сравнительного влияния различных АМКР на электрическое ремоделирование миокарда, особенно в ранние сроки после ОИМспST у больных, перенесших реперфузию миокарда, в зависимости от структурно-функциональных и гемодинамических особенностей, что легло в основу данного исследования.

Цель исследования: провести сравнительный анализ влияния АМКР эплеренона и спиронолактона на динамику дисперсии интервала QT и его частей у больных ОИМспST со сниженной ФВ в ранние сроки заболевания.

Материалы и методы: в исследование включено 52 пациента (мужчины) с диагнозом ОИМспST при поступлении в Центр сердечно-сосудистой хирургии Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, со сниженной ФВ ЛЖ<40% (средние показатели ФВ ЛЖ - составили 35,34±4,7%). Средний возраст больных составил 57,6±10,5 года. Тяжесть СН при госпитализации до восстановления реперфузии миокарда оценивалась по классификации Killip: I класс – 35%, II – 50%, III – 15%. Пациенты перенесли реперфузию миокарда в течение первых 3 часов от начала заболевания: тромболитическая терапия и чрескожное коронарное вмешательство методом стентирования. Также критерием включения в исследование являлось гемодинамически стабильное течение заболевания после реваскуляризации, в целом по группе систолическое артериальное давление (АД) составило 132,8±25 мм рт. ст., диастолическое АД – 82,9±14 мм рт. ст., функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) при выписке в среднем составил 1,7±0,15.

Всем больным проводилась стандартная терапия ОИМспST: двойная антиагрегантная терапия, прямые антикоагулянты (нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины, статины, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, АМКР – эплеренон (Эспиро, Акрихин, РФ) или спиронолактон (Верошпирон 25-50 мг, Gedeon Richter, Венгрия). Пациенты обследованы на двух этапах: до проведения реперфузионного лечения в 1-е сутки ОИМспST при поступлении в БИТ и на 30-е сутки после реваскуляризации. Контрольную группу составили 30 человек, сопоставимых по возрасту и полу с больными, перенесшими ОИМспST; после опроса, физикального обследования, исследования лабораторных данных, регистрации электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ) не обнаружено признаков клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование клинического состояния больных выполнялось с использованием общепринятых методик. Проводилась стандартная ЭКГ с регистрацией с помощью 12-канального электрокардиографа SCHILLER AT-1 (2004) со скоростью 50 мм/с. В исследовании определялись следующие интервалы: QT, QTd, QTсd, JTd, JTacd, SubTd, SubTcd. Коррекцию длительностей интервала и его частей проводили по формуле Базетта (мс). ЭхоКГ выполняли на эхокардиографе Philips En Visor C (США, 2005) с электронным мультичастотным датчиком 3,5 МГц Vivid-7 (США, 2004) по общепринятой методике. Оценивались следующие показатели: конечно-систолический объем (КСО, см2), конечно-диастолический объем (КДО, см2); фракция выброса (ФВ, %), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА, мм рт. ст.).

Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере методом вариационной статистики с использованием пакета программ Microsoft Exсel, Statictica 10.0 [12]. Сравнение групп производилось с помощью непараметрических критериев: двух независимых выборок - Манна-Уитни и Вальда-Вольфовица, для связанных выборок - критерий знаков и критерий Вилкоксона в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD). Для сравнительного анализа влияния двух препаратов на показатели дисперсии участков интервала QT и выявления преобладающей терапии на 30-е сутки использован непараметрический критерий Фридмана (метод Фридмана ANOVA Kendall). Достоверность отличий определялась на заданном уровне значимости p<0,05 [13].

Результаты исследования и их обсуждение. Сравнительный анализ показателей интервала QT и его частей у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии с аналогичными показателями контрольной группы продемонстрировал статистически достоверное их повышение в группе обследованных больных. Так, среднее значение интервала QTd до реваскуляризации миокарда превышало показатели контрольной группы в 2,73 раза (р=0,000000), а показатели QTcd – в 3,1 раза (р=0,000000). При этом обращает на себя внимание значительное изменение показателя в группе ОИМспST с низкой фракцией выброса ЛЖ JTd, который был увеличен в 6 раз (р=0,000000), а JTcd – в 6,9 раза (р=0,000000), SubTd – в 5 раз (р=0,000000), а SubTcd – в 5,8 раза (р=0,000000) (табл. 1).

Таблица 1

Анализ показателей интервалов сердечного цикла у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии (М±SD)

Показатели,

ед. изм. мс

Контрольная группа,

n=30

Основная группа,

 

n=52

p

 

1

2

1-2

QRS

113,70±19,90

110,66±19,24

0,000000

QTd

34,70±2,74

95,00±20,68

0,000000

QTcd

36,04±3,19

113,45±28,93

0,000000

QT apd

24,90±2,42

102,31±17,01

0,000000

QT apcd

25,87±2,79

103,28±20,78

0,000000

JTd

15,76±2,31

95,00±20,68

0,000000

JTcd

16,37±2,45

113,45±28,69

0,000000

JTapd

15,10±2,70

111,18±18,21

0,000000

JTapcd

15,71±3,08

112,36±22,21

0,000000

Sub Td

14,86±2,83

75,70±16,84

0,000000

Sub Tcd

15,46±3,12

90,19±22,59

0,000000

Примечание: р – значимость различий показателей группы контроля и больных ОИМспST.

Из полученных данных видно, что дисперсия интервала QT изменяется в большей степени за счет его конечного отрезка, который, по-видимому, в первую очередь реагирует на возникшую ишемию миокарда и говорит в пользу возникновения фатальных желудочковых тахиаритмий у больных ОИМспST без восстановления реперфузии миокарда.

Анализ структурно-геометрических показателей сердца у больных ОИМспST при госпитализации в первые сутки до проведения реперфузии выявил достоверное падение ФВ более чем на 43,7% (р=0,000000) по сравнению с контрольной группой, а также установлен рост объемов полости ЛЖ как за счет КДО на 35,5% (р=0,000007), так и в большей степени – КСО, который на фоне инфаркта миокарда стал увеличен в 2,3 раза (р=0,000000). До реперфузии миокарда в основной группе определено достоверно высокое изменение показателей СДЛА по сравнению с контрольной группой, которое было повышено в 1,7 раза (р=0,000000) (табл. 2).

Таблица 2

Анализ структурно-геометрических показателей сердца у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии миокарда (M±SD)

Показатели,

ед. изм.

Контрольная группа,

n=30

Основная группа,

n=52

P

1

2

1-2

ФВ ЛЖ, %

61,44±5,16

35,18±5,46

0,000000

КДО ЛЖ, мл

107,83±8,26

150,43±40,25

0,000007

КДО инд.

53,99±6,10

73,59±24,55

0,000125

КСО ЛЖ, мл

41,33±4,48

98,50±31,56

0,000000

Тмжп (д), см

0,91±0,08

1,26±0,16

0,000000

Тзслж (д), см

0,89±0,08

1,18±0,15

0,000000

СДЛА, мм рт. ст.

25,47±1,87

43,24±14,88

0,000000

ММЛЖ, г/м2

177,21±18,63

284,75±17,32

0,021644

ИММЛЖ

88,77±12,41

135,69±0,52

0,021644

Примечание: р – значимость различий показателей группы контроля и больных ОИМспST в первые сутки заболевания.

Влияние на процессы ремоделирования ЛЖ у больных, перенесших ОИМ, путем назначения АМКР является достаточно важным феноменом, поскольку ремоделирование ассоциируется с активацией нейрогормонов, а также различных цитокинов и факторов роста, синтезом свободных радикалов кислорода, апоптозом и формированием коллагена, а все перечисленные факторы повышают риск ВСС [14; 15].

АМКР улучшают вариабельность ритма сердца и барорецепторную функцию, снижая активацию симпатической нервной системы. Все данные эффекты, каждый из которых может способствовать снижению смертности, реализуются в ранний период после ОИМ. Поэтому вполне вероятно, что именно суммарный эффект блокады альдостерона, а не какой-либо один индивидуальный механизм, отвечает за положительное влияние эплеренона на общую смертность в течение 30 дней после рандомизации в исследовании EPHESUS [4]. Однако изучение дифференцированного влияния АМКР у больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда, не проводилось, что представляет особый интерес. В нашем исследовании в последующем больные общей группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от получаемого АМКР.

Блокировка коронарного кровотока влечет за собой последовательность патофизиологических изменений, в частности зоны некроза, апоптоза, гибернации кардиомиоцитов, в конечном счете они ведут к ремоделированию электрофизиологических свойств миокарда в целом. Тем не менее, несмотря на полное восстановление реперфузии миокарда, у исследуемых больных в нашей работе сохранялась достоверно значимая тенденция к увеличению показателей электрической нестабильности миокарда, без положительной динамики.

При сравнительном анализе влияния АМКР спиронолактона и эплеренона на показатели электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST со сниженной ФВ ЛЖ на 30-е сутки определено, что прием спиронолактона не оказал достоверного положительного влияния, однако оно имело положительную динамику к уменьшению показателей корригированных участков интервала QT. При этом установлено достоверное улучшение сократительной функции ЛЖ на 10,14% (р<0,05). В группе больных ОИМспST с ФВ ЛЖ <40% на 30-е сутки приема эплеренона выявлено достоверное положительное уменьшение корригированных показателей. Так, QTd снизился на 16,7%, что составило Δ18,06 мс (р=0,038), QTсd - на 23,7%; Δ27,94 мс (р=0,024), QTapd - на 20,1%; Δ3,1 мс (р=0,031), JTapd - на 14,54%; Δ17,4 мс (р=0,041), SubTcd - на 12,8%; Δ14,7 мс (р<0,05), что значимо превосходит показатели по отношению к лечению спиронолактоном (р<0,05) (табл. 3), в большей степени по корригированным показателям.

Таблица 3

Сравнительный анализ влияния АМКР на показатели электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST с фракцией выброса ЛЖ<40% на 30-е сутки после реперфузионной терапии (M±SD)

Показатели, ед. изм.

Спиронолактон,

n=26

Эплеренон,

n=26

Р

1 точка

(1 сутки)

2 точка

(30 сутки)

1 точка

(1 сутки)

2 точка

(30 сутки)

1-2

3-4

5-6

1

2

3

4

5

6

7#

QRS, мс

115,78±21,61

112,36±20,54

100,0±10,27

98,6±12,94

1,000

1,000

0,1

QTd, мс

107,81±26,83

100,30±10,44

108,32±27,49

90,24±0,03

0,088

0,038

0,010

QTсd, мс

117,14±14,82

110,20±4,26

118,11±10,43

90,16±0,04

0,087

0,024

0,010

QT apd, мс

107,12±19,66

107,04±15,43

105,42±11,14

79,31±9,42

0,179

0,031

0,007

QT apcd, мс

110,22±16,42

108,34±14,72

107,84±21,24

80,04±10,18

0,134

0,01

0,000

JTd, мс

99,83±11,94

91,23±7,37

94,71±18,57

90,42±10,42

0,059

0,173

0,098

JTcd, мс

116,84±4,83

110,37±5,64

98,78±11,32

81,22±6,07

0,067

0,01

0,000

JTapd, мс

118,73±21,41

111,82±11,21

119,62±16,45

102,2±7,86

0,066

0,041

0,038

JTapcd, мс

120,52±11,32

106,65±10,24

121,33±11,06

100,03±6,87

0,119

0,011

0,000

SubTd, мс

105,91±17,29

100,24±9,59

104,63±20,43

98,83±14,43

0,075

0,089

0,067

SubTcd, мс

112,73±16,92

109,33±8,87

115,21±10,28

100,52±9,61

0,088

0,039

0,043

Примечание: 7# - представлена сравнительная значимость различий влияния на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактона и эплеренона) по данным критерия Фридмана ANOVA Kendall.

В нашем исследовании проведен сравнительный анализ влияния динамики медикаментозной коррекции АМКР спиронолактона и эплеренона на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST на 30-е сутки после реперфузии миокарда (табл. 4). Установлено, что дополнительное положительное влияние терапия эплереноном оказала и на структурно-функциональные показатели ЛЖ. Так, ФВ ЛЖ возросла на 21,68%; Δ7,67% (р=0,006), КДО ЛЖ уменьшился на 5,8%; Δ9,22 мл (р=0,044), индексированный показатель КДО ЛЖ снизился на 15,7%; Δ-12,1 мл (р=0,037). При этом доказано влияние и на снижение показателей КСО ЛЖ на 14,06%; Δ-14,67 мл (р=0,015), что имело отражение в снижении СДЛА на 28,4%; Δ-12,96 мм рт. ст. (р=0,023). Достоверное снижение как ММ на 4,27%; Δ-12,17, (р=0,044), так и ИММ на 11,6%; Δ-15,73 (р=0,037).

Таблица 4

Анализ влияния динамики медикаментозной коррекции АМКР спиронолактона и эплеренона на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST на 30-е сутки после реперфузии миокарда (M±SD)

Показатели, ед. изм.

Спиронолактон,

n=26

Эплеренон,

n=26

Р

1 точка

(1 сутки)

2 точка

(30 сутки)

1 точка

(1 сутки)

2 точка

(30 сутки)

1-2

3-4

5-6

1

2

3

4

5

6

7#

ФВ ЛЖ, %

35,09±5,80

38,65±6,17

35,37±4,99

43,04±5,50

0,003

0,006

0,076

КДО ЛЖ, мл

146,26±39,77

152,39±36,24

159,22±42,19

150,00±33,74

0,142

0,044

0,027

КДО инд.

75,27±25,04

78,91±21,03

76,98±22,93

64,88±18,62

0,49

0,037

0,044

КСО ЛЖ, мл

96,74±30,36

94,24±29,67

104,33±35,07

89,66±26,16

0,960

0,015

0,004

Тмжп (д), см

1,28±0,17

1,26±0,16

1,22±0,15

1,20±0,61

0,960

1,000

1,000

Тзслж (д), см

1,20±0,16

1,19±0,16

1,12±0,14

1,10±0,13

0,971

0,971

1,000

СДЛА, мм рт. ст.

42,09±11,40

35,85±8,12

45,67±21,10

32,71±5,19

0,070

0,023

0,006

ММЛЖ, г/м2

287,03±0,16

280,04±1,21

284,75±17,32

272,58±11,15

0,971

0,044

0,027

ИММЛЖ

139,21±0,33

137,19±0,51

135,69±0,52

119,96±2,09

0,971

0,037

0,027

Примечание: 7# - представлена сравнительная значимость различий влияния на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактон и эплеренон) на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST.

При сравнительном анализе степени влияния терапии между двумя зависимыми группами на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактон / эплеренон) в нашем исследовании установлено (табл. 3, 4), что воздействие эплеренона на 30-е сутки достоверно превосходило действие спиронолактона на корригированные показатели интервала QT: dQTd, dQTсd, dQTapd, dQTapсd, JTcd, dJTapd, dJTapcd, dSubTcd. Обращает на себя внимание, что при оценке влияния на маркеры электрической нестабильности миокарда спиронолактон не оказывал достоверного их снижения, имея только тенденцию к уменьшению. Установлено, что эплеренон оказывал значимое достоверное влияние на все показатели участков интервала QT: dQTd, dQTapd, dJTapd, dSubTd. Также отмечается достоверное улучшение на 30-е сутки влияния эплеренона и на структурно-функциональные показатели левого желудочка, такие как: dФВ ЛЖ, dКДО ЛЖ, dКСО ЛЖ, dСДЛА.

Увеличенная дисперсия интервала QT (QTd) была обнаружена у пациентов с острым инфарктом миокарда, в последующем было показано, что этот показатель уменьшается на фоне проведенной тромболитической терапии. Так, Lörincz и др. оценивали влияние внутривенной стрептокиназы на дисперсии QT и JT и установили, что QTd увеличивался в первые часы после инфаркта и тромболитической терапии, но уменьшался через 8 ± 2 часа после ее проведения [16]. В последующем QT- и JT-интервалы были определены предикторами влияния на смертность от всех причин, независимо от продолжительности интервала QRS, с некоторым преимуществом использования JT [17].

Исследования, направленные на выявление факторов риска, ассоциированных с отсутствием динамики дисперсии интервала QT после проведенной реперфузии коронарной артерии у больных с ОИМ, установили, что дилатация левого желудочка является независимым фактором отсутствия снижения дисперсии корригированного показателя QTcd [18].

При этом работы по изучению и оценке отдельных интервалов, составляющих интервал QT, как отдельных показателей реполяризации единичны. Так, Çağdaş M. и соавторы в 2018 году изучили интервал T-peak-T-end (TPE), который был определен как интервал между пиком и концом Т-волны, а также связан с повышенной злокачественной желудочковой аритмией и ВСС у пациентов с ОИМпсST. Авторы доказали впервые, что динамика данного показателя представляется независимым предиктором ВСС у пациентов после перенесенной ТЛТ [19].

Актуальным и новым остается изучение показателей электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST с ранней реваскуляризацией и может представлять              диагностические параметры предикторов для оценки эффективности реперфузионной терапии [20; 21]. Однако работы, которые изучали бы влияние различных АМКР как базовой оптимальной медикаментозной терапии, мы не встречали. А определить связь с плохим краткосрочным и долгосрочным прогнозом у пациентов с успешно проведенной ТЛТ, первичным ЧКВ, клинические, ангиографические и лабораторные параметры, которые влияют на механизмы длительности интервалов QT, JT, TPE, еще предстоит выяснить.

Заключение. Особое внимание в нашей работе уделено изучению в качестве предвестников сложных нарушений ритма сердца таких показателей, как корригированные показатели интервала QTd - QTсd, QTapd – QTapсd, JTd – JТacd и SubTd - SubTcd. Таким образом, у больных ОИМспST со сниженной ФВ ЛЖ определено значительное увеличение длительности интервала QT по сравнению с должными расчетными значениями до проведения реперфузии миокарда; установлено достоверное положительное влияние эплеренона на уменьшение длительности корригированного интервала QT и его частей через 30 дней после реперфузии миокарда и медикаментозной коррекции по сравнению с величиной в первые сутки ОИМспST. После успешно проведенной реперфузионной терапии у больных с ОИМспST наблюдается уменьшение всех параметров интервала QT, однако при сравнительном анализе влияния спиронолактона и эплеренона доказана большая эффективность эплеренона на показатели QTсd, JТacd и SubTcd. А также структурно-функциональные показатели левого желудочка, такие как фракция выброса, конечно-систолический и конечно-диастолический объемы и, как следствие, СДЛА. Несмотря на большое количество исследований, посвященных дисперсии интервала QT у больных с ОИМспST, многие вопросы требуют уточнения. Так, в частности, требуется комплексная оценка влияния на динамику дисперсии интервала QT у больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда на фоне длительного приема АМКР, их сравнительного анализа и сопоставление с результатами ремоделирования миокарда. Особый интерес представляет группа больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда с промежуточной ФВ (от 40% до 49%).