Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Левкович М.А. 1 Нефедова Д.Д. 1 Цатурян Л.Д. 2 Бердичевская Е.М. 3
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
3 ФГОУ ВПО «Кубанский государственный университет физической культуры, спорта и туризма»
В обзоре литературы с современных позиций рассмотрены механизмы, наблюдаемые при физиологической беременности и при ее невынашивании. Представлены различные гипотезы развития гестационного процесса. В частности, приведены факты, свидетельствующие о роли локальной иммуносупрессии в развитии беременности. При этом активное участие принимают антигены HLA класса, естественные клетки-киллеры, про- и противовоспалительные цитокины. При нормальном течении беременности цитокиновый баланс смещается в сторону иммуносупрессорных Th-2 цитокинов, ингибирующими реакции клеточного иммунитета. Представлены данные о роли воспалительной реакции в период ранней беременности, необходимой для обеспечения адекватной трансформации эпителия матки и удаления продуктов распада клеток. Обсуждается роль хемокинов, костимулирующих молекул, Тh-17 и Т-регуляторных клеток в генезе физиологического и осложненного течения беременности.
иммунитет
невынашивание
беременность
1. Газиева И.А. Нарушение иммунной регуляции на этапе плацентации как причина репродуктивных потерь / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова, М.Н. Тарасова // Проблемы репродукции. – 2011. – № 4. – С. 102-107.
2. Кошелева Н.Г. Профилактика и лечение невынашивания беременности: учебное пособие и др.; под ред. Э.К. Айламазяна / Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А. Плужникова. – СПб.:ООО «Изд-во Н-Л», 2009. – 76 с.
3. Левкович М.А. Роль про и противовоспалительных цитокинов и полиморфизма их генов при невынашивании беременности раннего срока / М.А. Левкович, В.А. Линде, Д.Д. Нефедова // Российский иммунологический журнал. – 2015. – Т. 9(18), № 3(1). – С. 125-127.
4. Малышкина А.И. Роль IFNγ в регуляции функциональной активности децидуальных естественных киллеров при беременности / А.И. Малышкина, Ю.С. Анциферова, Н.Ю. Сотникова // Иммунология. – 2010. – № 3. – С. 136-139.
5. Нефедова Д.Д. Иммунологические аспекты беременности / Д.Д. Нефедова, В.А. Линде, М.А. Левкович // Медицинский вестник Юга России. – 2013. – № 4. – С. 16-21.
6. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности. – 2-е изд., испр. и доп., под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. – М.: StatusPraesens, 2009. – 480 с.
7. Сельков С.А. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе / С.А. Сельков, А.В. Селютин, О.Н. Аржанова // Иммунология. – 2009. – № 1. – С. 22– 27.
8. Серов В.Н. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / В.Н. Серов. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 784 с.
9. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. – М.: МИА, 2010. – 536 с.
10. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы. – 2-е изд. / В.М. Сидельникова. – М. : МЕДпресс-информ, 2011. – 224 с.
11. Сотникова Н.Ю. Роль IFNy в регуляции функциональной активности децидуальных естественных киллеров при беременности / Н.Ю. Сотникова, Д.Н. Воронин, Н.В. Крошкина, А.И. Малышкина, Ю.С. Анциферова, Е.А. Букина // Ж. «Иммунология». – 2010. – № 3 (31). – С. 136-139.
12. Ушакова Г.А. Воспроизводство населения и репродуктивное здоровье женщин Кузбасса / Г.А. Ушакова, Л.Б. Николаева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 176 с.
13. Чугунова А.А. Содержание основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток у беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом при лечении препаратами иммуноглобулинов / А.А. Чугунова, М.С. Зайнуллина, А.В. Селютин // Акушерство и гинекология. – 2012. – № 2. – С. 30-35.
14. Carp H.J.A. Epidemiology of recurrent pregnancy loss / H.J.A. Carp // Recurrent Pregnancy Loss. – London, UK: Informa Healthcare, 2007.
15. Collins M.K. Dendritic cell entrapment within the pregnant uterus inhibits immune surveillance of the maternal/fetal interface in mice / M.K. Collins, C.S. Tay, A. Erlebacher // J. Clin. Invest. – 2009. – Vol. 119. – P. 2062–2073.
16. Dekel N. Inflammation and implantation / N. Dekel, Y. Gnainsky, I. Granot, G. Mor // Am.J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 63. – P. 17–21.
17. Ziganshina M.M. Time course of the cytokine profiles during the early period of normal pregnancy and in patients with a history of habitual miscarriage / M.M. Ziganshina, L.V. Krechetova, L.V. Vanko et al. // Bull. Exp. Biol. Med. – 2013. – Vol. 154, N 3. – P. 385–387.
18. King K. Detailed analysis of peripheral blood natural killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage / K. King, S. Smith, M. Chapman, G. Sacks // Hum. Reprod. – 2010. – Vol. 25. – P. 52-58.
19. Mor G. Macrophages and pregnancy / G. Mor, K. Koga // Reprod. Sci. – 2008. – Vol. 15. – P. 435–436.
20. Quenby S. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure / S. Quenby, H. Nik, B. Innes et al. // Hum. Reprod. – 2009. – Vol. 24. – P. 45-54.
21. Rolle L. Cutting edge: IL-10-producing regulatory B cells in early human pregnancy / L. Rolle, M. Memarzadeh Tehran, A. Morell-Garcia // Am.J. Reprod. Immunol. – 2013. – Vol. 70, № 6. – P. 448–453.
22. Saraiva M. The regulation of IL-10 production by immune cells / M. Saraiva, A. O’Garra // Nat. Rev. Immunol. – 2010. – Vol. 10, № 3. – P. 170–181.
23. Tang A.W. Natural killer cells and pregnancy outcomes in women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review / A.W. Tang, Z. Alfirevic, S. Quincy // Hum. Reprod. – 2011. – Vol. 26. – P. 1971-1980.
24. Thaxton J.E. Interleukin-10: a multi-faceted agent of pregnancy / J.E. Thaxton, S. Sharma // Am.J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 63, № 6. – P. 482–4891.
25. Wicherek L. The characterization of the subpopulation of suppressive B7H4 (+) macrophages and the subpopulation of CD25 (+) CD4 (+) and FOXP3 (+) regulatory T-cells in decidua during the secretory cycle phase, Arias Stella reaction, and spontaneous abortion – a preliminary report / Wicherek L., Basta P., Pitynski K. // Am.J. Reprod. Immunol. – 2009. – Vol. 61. – P. 303–312.

Невынашивание (НБ) является проблемой современного и перинатологии, что ее социальной и медицинской [2,8,9,10,12]. НБ составляет 10–25 % беременностей, до 85 % приходится на долю триместра [6,8,14].

Новые знания о выкидыша необходимы эффективных мероприятий, могут предотвратить осложнение беременности.

В последние годы прогресс в иммунологии репродукции к большему пониманию имплантации и материнско-эмбриональных . Беременность является с точки зрения иммунологии феноменом сосуществования» материнского и семиаллогенного плода. 50 лет назад Медавар предложил , почему плод, полу-аллотрансплантат, не подвергается материнской иммунной . Иммунная система играла основную в ответе на плодовые и микроорганизмы, а эмбриональные (плода и плаценты) ограниченными. Современные теории на том что, предотвращения материнского ответа против антигенов и успешного беременности, необходимо трофобласта и материнской системы [7].

Имунная система является из наиболее важных , защищающих мать от объектов окружающей и предотвращающих отторжение . Именно во время , когда материнский характеризуется признаками , он способен поднять , если это , для поддержания в системе мать-плацента-плод. С стороны, плод изменять направление реакций матери, уникальность иммунной во время беременности. , что иммунные плода и матери более сложным, по с трансплантацией аллотрансплантата [15].

Согласно современным представлениям, и плацентация требуют сильной воспалительной , при этом повреждение тканей , формируются кровеносные для обеспечения кровоснабжения плаценты и [16].

Воспалительная среда необходима для адекватной трансформации матки и удаления распада клеток. образом, первый беременности является фазой. Вторая фаза беременности – период бурного и развития плода. , плацента и плод и преобладающими иммунологическими является индукция иммунного ответа. иммунологическая стадия перед родами притоком иммунных в миометрий, что сокращению матки. образом, беременность как про-воспалительным, и анти-воспалительным состоянием, в от ее срока [19].

Во время физиологической беременности децидуальная оболочка большое количество клеток, таких макрофаги, натуральные (NK-клетки) и регуляторные (Treg). 70 % лейкоцитов – это , 20–25 % – макрофаги, являются дендритными , Т-лимфоциты составляют 3–10 % от децидуальных клеток [25]. В течение триместра NK-клетки, клетки и макрофаги в децидуальную оболочку и в месте вторжения трофобласта. NK клетки имеют значение для трофобласта в матке [4].

Существует ряд доказательств, что NK клетки матки ангиогенез в эндометрии, играть определенную в имплантации и ранней [20], исследования [23] не выявили значимость NK прогноза исхода у женщин с привычным . В отсутствие NK-клеток, трофобласта не в состоянии эндометрия, нарушаются созревания кровеносных , что ведет к беременности. этапом формирования иммунного ответа активация Т-клеток. процесс является распознавания презентированных пептидов в комплексе с HLA II класса на антигенпрезентирующих клеток. В от силы антигенного происходит выбор клеточного ответа. сигнал приводит к генов, характерных Th-1 и к развитию Т-клеточного . При поступлении слабых импульсов ( сигнала от дендритных II типа) транскрипционные определенного спектра ген IL-4, происходит по Th-2 типу и развитие иммунного ответа [5,13].

Иммунология беременности является результатом интеграции и ответов, происходящих в иммунной системе и иммунной системе. , возникающие в плаценте, модулируются иммунной системой в потенциально опасных . Теория о том, при беременности Th-2 тип ответа, а сдвиг в цитокинов, продуцируемых Th-1 типа, к абортам или беременности, поддерживается исследованиями. Посредством цитокинов и их происходит взаимодействие трофобластом и децидуальными , что обеспечивает между организмом и плодом. Цитокины трофобластическими и лимфомиелоидными . Согласно теории успешность пролонгирования зависит от баланса и противовоспалительных цитокинов.

Роль Th-l цитокинов при невынашивании беременности объясняется эмбриотоксичными действием IFN- γ и TNF- α. IL- 1 и TNF- α регулируют апоптоз трофобластических клеток, продукцию протеаз, биосинтез простогландина и гормонов [1]. Ряд исследователей сообщают, что у женщин с невынашиванием беременности отмечается повышенный уровень провоспалительных цитокинов и увеличение частоты выявления естественных киллеров (NK) в крови [ 3,11,18].

Цитокины Th-2 типа ингибируют простогландин и цитокиновую продукцию моноцитов, регулируют активацию моноцитов и Т-клеточную цитотоксичность. TGF–β тормозит плацентарную дифференциацию и инвазию трофобласта, депозицию внеклеточного матрикса, продукцию цитокинов макрофагами. IL-4 обнаруживается на границе матери и плода на всех этапах беременности, продуцируется не только иммунными клетками плаценты, но и материнской децидуальной оболочкой, цитотрофобластом, эндотелиальными клетками, матери и плода. Продукция IL-4 увеличивается в процессе нормальной беременности. Прогестерон является известным индуктором IL-4, и вместе они действуют, ингибируя реакции Th1 во время беременности. IL-4 способствует поляризации антиген-стимулированных наивных Th-клеток в Th2-клетки-эффекторы посредством индукции снижения синтеза интерферона и редукции синтеза IL-12. IL-10 может экспрессироваться в плацентарных ворсинках трофобласта, кроме того, маточные NK-клетки, моноциты, и Tregs в децидуальной также являются важными его продуцентами [24]. IL-10 играет большую роль в направлении дифференциации Th-0 в Th-2 фенотип, оказывает ингибирующий эффект на продукцию простогландинов и цитокинов макрофагами, а также усиливает на клетках трофобласта экспрессию HLA-G молекул, необходимых для успешной имплантации эмбриона и поддержании активности Th-2-клеток. Синтез интерлейкина-10 (IL-10) впервые был определен в Th2 клетках, но более поздние исследования показали, что IL-10 также продуцируется не иммунными клетками. Иммунные клетки, которые продуцируют IL-10, включают субпопуляции Т-клеток, таких как Th1, Th2 и Th17, а также моноциты, макрофаги, дендритные клетки, В-клетки, гранулоциты, эозинофилы и тучные клетки, кератиноциты, эпителиальные клетки и опухолевые клетки. IL-10 в первую очередь оказывает свое противовоспалительное действие путем ингибирования провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α, а также хемокинов [23], ингибирует презентацию антигена, блокируя экспрессию HLA II класса и ко-стимулирующие клетки, такие как CD80 и CD86 [24].

Документировано, что отсутствие толерантности плода в значительной степени опосредовано Th1 клетками. Их вербовка из крови матери в интерфейс матери и плода и синтез ими провоспалительных цитокинов в сочетании с уменьшением или отсутствием увеличения противовоспалительных цитокинов может привести к спектру осложнений беременности. Исследования [21] показали низкие уровни IL-10, IL-10-продуцирующих клеток и соотношения Th1 цитокинов/IL-10 у женщин с самопроизвольным абортом. В работе [17] отмечено, что низкие уровни циркулирующих противовоспалительных цитокинов в период раннего созревания были связаны с привычными выкидышами у женщин. Оба IL-4 и IL-10 обеспечивают передачу сигналов между иммунными клетками, а также регулируют активацию и подавление обоих иммунных и не иммунных клеток. Противовоспалительные цитокины выполняют множество функций во время нормальной беременности путем содействия формированию плаценты, модуляции инвазии и дифференцировке трофобласта, процессов ангиогенеза и ингибирования провоспалительных цитокинов.

Снижение уровня IL-4 и IL-10 способствует персистирующему воспалению и в зависимости от уровня, срока беременности, и системных и локальных эффектов, может привести к спектру гестационных осложнений. Кроме того, TGF –β, IL-10 и IL-4 способствуют генерации регуляторных Т-клеток с супрессорной активностью, которые играют важную роль в успешной беременности. Однако другие исследователи выступают против этих утверждений [19]. Причина этих противоречивых результатов может быть связана с недостаточным количеством наблюдений, сделанных во время беременности, оценкой беременности как стабильного иммунологического состояния, тогда как в действительности имеется три различных иммунологических фазы, которые характеризуются различными биологическими процессами. Понимание механизмов иммунологии беременности позволит определить новые подходы к профилактике и терапии невынашивания беременности, которые принесут пользу матерям в различных клинических ситуациях.

 

 


Библиографическая ссылка

Левкович М.А., Нефедова Д.Д., Цатурян Л.Д., Бердичевская Е.М. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24850 (дата обращения: 16.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074