Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ И СОСТАВЛЕНИЕ НОРМАТИВНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ НА НОВУЮ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ СУБСТАНЦИЮ «АЛЛАТРАМ»

Курбатов Е.Р. 1 Коркодинова Л.М. 1 Кылосова И.А. 1 Ярыгина Т.И. 1 Никитина С.М. 1
1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Статья посвящена внедрению в производство новых фармацевтических субстанций. Изучено влияние соотношения реагентов амида антраниловой кислоты и бромистого аллила, а также введения в реакцию триэтиламина на выход амида N-аллилантраниловой кислоты («Аллатрам»). Установлено, что оптимальный выход целевого продукта (85%) наблюдается при соотношении реагентов 1:1,5 и введении триэтиламина в два приема. На основе проведенных исследований предложена усовершенствованная методика синтеза, которая использована при составлении лабораторного регламента. Проведенные расчеты технико-экономических нормативов позволили считать производство «Аллатрама» рентабельным. Разработанный лабораторный регламент может быть использован при составлении опытно-промышленного регламента для дальнейшего внедрения в производство новой фармацевтической субстанции.
синтез
регламент
Аллатрам
фармацевтическая субстанция
1. Курбатов, Е.Р. Синтез, физико- химические свойства и биологическая активность амида N- аллилантраниловой кислоты / Е.Р. Курбатов [и др.] // Вестн. Рос. ун - та дружбы народов. Сер. Медицина. — № 4 . – 2010. — С. 295–297.
2 Пат. 2180656. Амид N-аллилантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности / А.Б Шакирова, Л.М Коркодинова, М.Ю. Васильева [и др.]; Перм. гос. фармац. акад. — №2000119954; заявл. 26.07.00 ; опубл. 20.03.02 ; приор. 26.07.00 (Россия). – 3 с.
3. Курбатов Е.Р., Басс С.М., Ярыгина Т.И., Коркодинова Л.М., Карпенко Ю.Н., Перевозчикова Г.Г. Исследования по модификации методики синтеза субстанции аллатрама (амида n–аллилантраниловой кислоты) // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 2; URL: www.science-education.ru/116-12303.
4. Васильева М. Ю. Биологическая активность производных N-замещенных антраниловых кислот и их амидов: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / Васильева Марьяна Юрьевна. – Уфа, 2002. — С. 23.
5. Курбатов Е.Р. и др. Синтез, свойства и биологическая активность амидов N-ацил (алкенил)-5- йод (Н) антраниловых кислот / Е.Р. Курбатов и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2014. — Т. 48. — № 12. — С. 23–26.
Одной из основных задач современной фармацевтической науки является внедрение в производство новых оригинальных препаратов. Производные антраниловой кислоты проявляют широкий спектр фармакологической активности при низкой токсичности. На кафедре фармацевтической химии ФОО ПГФА в результате многолетних исследований в этой области были получены соединения, обладающие выраженными противовоспалительной и анальгетической активностями. Среди амидов N-замещенных антраниловых кислот запатентован амид N-аллилантраниловой кислоты («Аллатрам») [1, 2], который не уступает диклофенаку натрия, а по анальгетической и жаропонижающей активности проявляет эффект, превышающий действие препаратов сравнения [3]. Кроме того, «Аллатрам» обладает антигипоксической активностью. Малая опасность этого соединения подтверждается большой величиной условной широты фармакологического действия (УШФД) [4].

Целью исследования является оптимизация синтеза и разработка лабораторного регламента, являющегося одним из документов регистрационного досье на вновь синтезированную фармацевтическую субстанцию «Аллатрам».

Материалы и методы исследования

Амид N-аллилантраниловой кислоты представляет собой белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, практически нерастворимый в бензоле, хлороформе, ацетоне, растворимый в 95%-ном этаноле и диметилсульфоксиде. Структура полученного соединения подтверждена данными данными ИК-, ЯМР1H- и хроматомасс-спектров, а чистота методами обращенно-фазной ВЭЖХ и ТСХ [5].

Результаты исследований и их обсуждение

Ранее была предложена методика получения амида N-аллилантраниловой кислоты в oдну стадию алкилированием амида антраниловой кислоты бромистым аллилом при перемешивании в вoднoй среде при температуре 18–20оС в течение 1 ч с выходом продукта 64% [1, 3] (схема 1).

Схема 1. Синтез амида N-аллилантраниловой кислоты

Модификация вышеизложенной методики заключалась в изучении влияние изменения соотношения реагентов (табл. 1) и введении триэтиламина с целью повышения выхода конечного продукта.

Таблица 1

Зависимость выхода продукта от соотношения ингредиентов

Соотношение амид антраниловой кислоты и бромистый аллил (моль : моль)

 

Выход, %

1:1,1

53

1:1,2

64

1:1,3

71

1:1,4

79

1:1,5

85

1:1,6

82

1:1,7

78

1:1,8

69

1:1,9

65

1:2

60

 

Как видно из таблицы, при увеличении соотношения реагентов от 1:1,1 до 1:1,5 происходит повышение выхода конечного продукта от 53% до 85%. Дальнейшее повышение соотношения реагентов до 1:2 нецелесообразно. 

Проведенные исследования показали, что введение в реакционную смесь триэтиламина  эквивалентно количеству бромистого аллила, способствует повышению выхода целевого продукта. По-видимому, это можно объяснить увеличением реакционной способности аминогруппы и связыванием бромводородной кислоты.

Для дальнейшего внедрения в производство необходимо провести регистрацию новой активной фармацевтической субстанции, которая представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам. Процесс создания новых лекарственных средств должен выполняться в соответствии с международным стандартом GLP, который устанавливает строгие требования к ведению и хранению документации.

Одним из основных документов регистрационного досье является технологический регламент. Нами разработан лабораторный регламент на субстанцию «Аллатрам» согласно ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласование и утверждения». Составлены следующие разделы: характеристика готовой продукции, полупродуктов, исходных веществ и упаковочных материалов; химическая, технологическая и аппаратурные схемы производства; изложен технологический процесс; составлены производственные инструкции, материальный баланс и технико-экономические нормативы (табл. 2); проработаны разделы «Контроль производства», «Переработка и обезвреживание отходов», «Безопасная эксплуатация производства», «Охрана окружающей среды».

Оптимизированная методика синтеза легла в основу предложенной химической схемы производства и представлена на схеме 2.

Схема 2. Химическая схема производства

 

Основываясь на предложенной методике синтеза, авторами разработана технологическая схема производства субстанции амида N-аллилантраниловой кислоты (рис. 1).

 

 

 

 

 

Рис. 1. Технологическая схема производства амида N-аллилантраниловой кислоты («Аллатрама»)

В  разделе лабораторного регламента «Технико-экономические нормативы» приведены параметры, характеризующие технический уровень и эффективность производства, гарантируемые регламентом, в том числе: коэффициенты полезного использования сырья и материалов; оптимальные выходы целевых продуктов; нормы расхода технологических энергозатрат, основных видов сырья и материалов; а также технические показатели, определяющие мощность производства и эффективность использования основных фондов и трудозатраты на единицу конечного продукта.

Таблица 2

Коэффициенты полезного использования сырья и материалов

Стадия

Наименование сырья и материалов

Наименование получаемого продукта

Загружено

г

Получено

г (%)

кт

кр

кисп

ТП.3

Амид N-аллилантраниловой кислоты

 

1,76

 

1,000

1,180

0,85

ТП.4

 

субстанция

 

1,49 (85%)

 

 

 

Согласно приведенным расчетам производство амида N-аллилантраниловой кислоты по предложенной нами методике можно считать рентабельным. Разработанный лабораторный регламент может быть использован при составлении опытно-промышленного регламента (ОПР) с целью дальнейшего внедрения в производство новой фармацевтической субстанции.

Выводы:

1. Исследовано соотношение реагентов амида антраниловой кислоты и бромистого аллила.

2. Установлено, что соотношение реагентов 1:1,5 и добавление в реакцию триэтиламина в два приема повышает выход конечного продукта до 85%.

3. Разработан лабораторный регламент на новую фармацевтическую субстанцию «Аллатрам» согласно ОСТ 64-02-003-2002, который может быть использован при разработке ОПР.

Рецензенты:

Пулина Н.А., д.фарм.н., профессор, заведующая кафедрой фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России,        г. Пермь;

Фомин А.Н., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ярославль.


Библиографическая ссылка

Курбатов Е.Р., Коркодинова Л.М., Кылосова И.А., Ярыгина Т.И., Никитина С.М. ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ И СОСТАВЛЕНИЕ НОРМАТИВНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ НА НОВУЮ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ СУБСТАНЦИЮ «АЛЛАТРАМ» // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2-2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=22957 (дата обращения: 26.02.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074