Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

Уклистая Т.А. 1 Галимзянов Х.М. 1 Полунина О.С. 1 Перова Н.Ю. 1 Уклистая Е.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России
Целью исследования было изучение частоты встречаемости генотипов и аллелей генов интерлейкина-1β С3953Т, фактора некроза опухоли-α G-308A, ангиотензинпревращающего фермента I/D, рецептора ангиотензина-II тип I у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в зависимости от наличия легочной гипертензии. Проведено обследование 40 больных ХОБЛ и 30 практически здоровых лиц. Среднее давление в легочной артерии рассчитывали по данным допплерэхокардиографии (формула A. Kitabatake). Анализ полиморфных локусов генов проводили методом полимеразной цепной реакции. Установлено, что аллель Т, генотип СТ полиморфизма С3953Т гена интерлейкина-1 и генотип ID полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциировались с повышением риска развития легочной гипертензии у больных ХОБЛ (относительный шанс (ОШ)=8,1, доверительный интервал (ДИ) 1,8–37,6; ОШ=6,0, ДИ 1,1–31,6; ОШ=5,7, ДИ 1,3–24,5 соответственно). Уровень среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ носителей генотипа СС полиморфного локуса С3953Т гена интерлейкина-1 был статистически значимо более низким по сравнению с носителями генотипов СТ (р=0,020) и ТТ (р=0,008).
полиморфизм генов
легочная гипертензия
хроническая обструктивная болезнь легких
1. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких // Consilium medicum. – 2004. – Т. 6. — № 1. – С. 14–17.
2. Задионченко В.С. Дисфункция эндотелия и процессы апоптоза у больных хроническим легочным сердцем / В.С. Задионченко, Н.Б. Холодкова, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, А.М. Щикота // Российский кардиологический журнал. – 2007. — № 1. – С. 84–89.
3. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Терапевтический архив. — 2005. — № 3. — С. 87–93.
4. Наконечников С.Н. Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии: Автореф. дис. д.м.н. — М., 2011. — 46 с.
5. Неклюдова Г.В. Роль эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов легких в формировании легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим легочным фиброзом: Автореф. дис. д.м.н. — М., 2010. — 47 с.
6. Сарыбаев А.Ш. Клинико-функциональная характеристика и принципы лечения высокогорной легочной гипертензии: Автореф. дис. д.м.н. — Бишкек, 2002.- 48 с.
7. Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. — М.: Бином, 2000. – 509 с.

Одним из серьезных осложнений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является развитие легочной гипертензии и формирование хронического легочного сердца [7]. При ХОБЛ легочная гипертензия обнаруживается у 25-40% больных [5]. Легочная гипертензия и легочное сердце определяют клинику, течение и прогноз ХОБЛ, ухудшают качество жизни, приводят к ранней инвалидности и смерти больных [1]. Диагностика легочной гипертензии на ранних этапах является весьма трудной задачей, а лечение сформировавшегося легочного сердца представляет собой сложную, порой малоперспективную задачу [2]. В последнее десятилетие в формировании вторичной легочной гипертензии большое значение придается воспалению, оксидативному стрессу, дисфункции эндотелия, активации ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем [2, 3, 4]. Некоторые исследователи полагают, что восприимчивость к развитию вторичной легочной гипертензии имеет генетическую основу [6]. В связи с этим привлекает внимание изучение полиморфизма генов, продукты которых могут участвовать в патогенезе легочной гипертензии.

Цель исследования

Изучить ассоциацию между полиморфизмом генов провоспалительных цитокинов, ренин-ангиотензиновой системы и вторичной легочной гипертензией у больных ХОБЛ жителей Астраханской области.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 40 пациента с ХОБЛ (мужчин 33, женщин 7) и 30 практически здоровых лиц (мужчин 19, женщин 11). Вторая стадия ХОБЛ диагностирована у 9, третья - у 17, четвертая - у 14 человек. Среди больных ХОБЛ по данным допплерэхокардиографии 20 пациентов имели легочную гипертензию (мужчин 14, женщин 6, средний возраст 57,1±9,8 лет), а 20 - нет (мужчин 19, женщин 1, средний возраст 61,6±9,6 лет). Группы больных в зависимости от наличия легочной гипертензии были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, индексу курения. Допплерэхокардиографию проводили на ультразвуковом анализаторе «Vivid 7» (GE Vingmed Ultrasound AS, Норвегия). Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле A. Kitabatake (1983). Критерием наличия легочной гипертензии считали повышение СрДЛА в условиях покоя выше 25 мм. рт. ст. Генетическое исследование выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института Акушерства и гинекологии им Д.О. Отта (г. Санкт-Петербург). Был изучен полиморфизм в 4 генах: интерлейкин-1 β (IL-1b) (C3953Т), фактор некроза опухоли-α (TNF-a) (G-308A), ангиотензинпревращающий фермент (АСЕ) (I/D), рецептор ангиотензина II тип I (AT2RI) (А1166С). ДНК выделяли из ядер лимфоцитов цельной венозной крови. Определение полиморфных вариантов генов проводили методом полимеразноцепной реакции. Определение интерлейкина-1β, фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов реагентов ProCon IL-1β, и TNF-α (производства ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Статистическая обработка данных выполнена с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0. Для сравнения частот признаков между различными группами использовали метод χ2, а также двухсторонний точный критерий Фишера для небольших выборок. Об ассоциации факторов риска, аллелей или генотипов с патологическим фенотипом судили по величине отношения шансов (ОШ).

Результаты исследования и их обсуждение

На начальном этапе исследования была определена частота встречаемости аллелей и генотипов изучаемых полиморфизмов у практически здоровых лиц и больных ХОБЛ жителей Астраханской области. Распределение генотипов в группе практически здоровых лиц проверялось на его соответствие равновесию Харди-Вайнберга. Наблюдаемые частоты генотипов полностью соответствовали ожидаемым. Кроме того, был проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов в группе практически здоровых лиц у мужчин и женщин. Анализ полученных данных свидетельствует об отсутствии значимых различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей изученных полиморфизмов генов у больных ХОБЛ и практически здоровых жителей Астраханской области. У практически здоровых жителей Астраханской области не выявлено значимых различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей изученных полиморфизмов генов в зависимости от пола.

В дальнейшем проанализировано распределение частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов и ренинангиотензиновой системы у больных ХОБЛ в зависимости от наличия легочной гипертензии (табл. 1).

 

Таблица 1

Частота распределения полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов и ренин-ангиотензиновой систем у больных ХОБЛ в зависимости от наличия

легочной гипертензии

Полиморфизм генов

Генотип/

Аллель

Практически здоровые (n=30) (абс/%)

Больные ХОБЛ без ЛГ (n=20) (абс/%)

Больные ХОБЛ с ЛГ (n=20) (абс/%)

Уровень значимости р

1

2

3

 

IL-1b (С3953Т)

СС

18/60,0

18/90,0

10/50,0

Р1-2 0,066

Р1-3 0,566

Р2-3 0,019

СТ

11/36,7

2/10,0

8/40,0

ТТ

1/3,33

0/0

2/10,0

С

47/78,3

38/95,0

28/70,0

Р1-2 0,045

Р1-3 0,480

Р2-3 0,006

Т

13/21,7

2/5,0

12/30,0

TNF-a

(G-308A)

GG

21/70,0

18/90,0

17/85,0

Р1-2 0,247

Р1-3 0,133

Р2-3 0,598

GA

9/30,0

2/10,0

2/10,0

AA

0/0

0/0

1/5,0

G

51/85,0

38/95,0

36/90,0

Р1-2 0,105

Р1-3 0,341

Р2-3 0,338

A

9/15,0

2/5,0

4/10,0

АСE (I/D)

II

6/20,0

7/35,0

1/5,0

Р1-2 0,492

Р1-3 0,153

Р2-3 0,038

ID

18/60,0

10/50,0

17/85,0

DD

6/20,0

3/15,0

2/10,0

I

30/50,0

24/60,0

19/47,5

Р1-2 0,437

Р1-3 0,967

Р2-3 0,370

D

30/50,0

16/40,0

21/52,5

AT2R1 (А1166С)

АА

15/50,

8/40,0

9/45,0

Р1-2 0,196

Р1-3 0,942

Р2-3 0,349

АС

15/50,0

10/50,0

11/55,0

СС

0/0

2/10,0

0/0

А

45/75,0

26/65,0

29/72,5

Р1-2 0,393

Р1-3 0,963

Р2-3 0,630

С

15/25,0

14/35,0

11/27,5

Установлены значимые различия в распределении частот генотипов и аллелей по полиморфному локусу С3953Т гена IL-1b (р=0,019, р=0,006 соответственно) и в распределении частот генотипа по полиморфизму I/D гена ACE (р=0,038) у больных ХОБЛ с легочной гипертензией и при ее отсутствии. Аллель Т, генотип СТ полиморфизма С3953Т гена IL-1b и генотип ID полиморфизма I/D гена ACE ассоциировались с повышением риска развития легочной гипертензии у больных ХОБЛ (ОШ=8,1, доверительный интервал (ДИ) 1,8-37,6; ОШ=6,0, ДИ 1, 1-31,6; ОШ=5,7, ДИ 1,3-24,5 соответственно).

Выявлен статистически значимо более низкий уровень СрДЛА (23,0; 22,0:29,0) у больных ХОБЛ носителей генотипа СС полиморфного локуса С3953Т гена IL-1b по сравнению с носителями генотипов СТ (28,0; 27,0:32,0) (р=0,020) и ТТ (36,0; 30,0:42,0) (р=0,008). Больные ХОБЛ носители генотипа II полиморфного локуса I/D гена АСЕ имели более низкие средние значения СрДЛА (22,0; 18,5:24,0) (р=0,025) по сравнению с носителями генотипа ID (28,0; 23,0:31,0).

Полиморфизм генов может быть одним из механизмов, участвующих в формировании индивидуальной вариабельности уровня продукции тех или иных белков. Представлялось интересным изучить сопоставление полиморфизмов изучаемых генов с уровнем цитокинов у больных ХОБЛ (табл. 2). Уровень интерлейкина-1b в крови был более высокий у лиц - носителей генотипа СТ (р=0,014) и ТТ (р=0,009) по полиморфизму С3953Т гена IL-1β, чем у носителей генотипа СС. Не выявлено значимых различий в уровне интерлейкина-1b в крови у носителей генотипов СТ и ТТ (р=0,385). Носители генотипа ТТ по полиморфизму С3953Т гена IL-1b имели более высокий уровень фактора некроза опухоли-a в сыворотке крови, чем носители генотипа СТ (р=0,022) и СС (р=0,022). Больные ХОБЛ носители генотипа GA по полиморфизму G-308А имели значимо (р=0,041) более высокий уровень фактора некроза опухоли-a в сыворотке крови. Отмечен статистически значимо (р=0,009) более высокий уровень интерлейкина-1b в крови у носителей генотипа ID полиморфного локуса I/D гена ACE по сравнению с носителями генотипа II. Уровень интерлейкина-1b в крови у носителей генотипа АА полиморфного локуса А1166С гена AT2R1 был значимо выше, чем у носителей генотипа АС (р=0,038) и СС (р=0,025).

Таблица 2

Уровни цитокинов в зависимости от полиморфизма генов у больных ХОБЛ

Показатель

Интерлейкин-1b пг/мл

Фактор некроза опухоли-a, пг/мл

Ген

Генотип

IL-1b (C3959Т)

СС (n=28)

66,1 (31,1:92,9)*

5,5 (0:24,7)

СТ (n=10)

117,7 (49,5:122,2)

19,3 (10,2:31,4)

ТТ (n=2)

127,8 (110,6:145,0)

64,2 (29,6:98,7)*

TNF-a

(G-308А)

GG (n=32)

82,1 (46,3:110,6)

11,5 (0:23,4)*

GA (n=4)

65,2 (28,9:111,3)

66,4 (31,6:72,7)

AA (n=1)

145

98,7

ACE (I/D)

II (n=8)

37,1 (21,9:74,6)*

0 (0:14,0)

ID (n=27)

90,2 (57,2:115,2)

21,4 (0:35,6)

DD (n=5)

30,0 (25,6:120,1)

0 (0:18,9)

AT2R1 (А1166С)

АА (n=17)

101,1 (70,1:121,4)*

18,9 (10,2:29,6)

АС (n=21)

62,1 (41,2:91,4)

0 (0:25,9)

СС (n=2)

31,1 (30,0:32,1)

31,6 (0:63,1)

* р < 0,05 (между генотипами по полиморфизму одного гена)

Выводы

Полученные результаты позволяют раскрыть некоторые новые аспекты предрасположенности к развитию у больных ХОБЛ легочной гипертензии и подтверждают данные литературы о возможном участии генетических факторов. В проведенном исследовании полиморфизм генов интерлейкина-1β С3953Т и ангиотензинпревращающего фермента I/D был связан с формированием легочной гипертензии и уровнем интерлейкина-1β в крови.

 

Рецензенты:

Попов Е.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи с курсом семейной медицины ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Астрахань;

Астахин А.В., д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Астрахань.

 


Библиографическая ссылка

Уклистая Т.А., Галимзянов Х.М., Полунина О.С., Перова Н.Ю., Уклистая Е.А. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=21003 (дата обращения: 18.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074