Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ПОЛИМОРФИЗМ T102C ГЕНА 5-HTR2A И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ

Колесниченко Е.В. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Минздрава России»
Цель исследования – оценить влияние T102C полиморфизма гена 5-HTR2A (rs6313) на формирование клинической картины параноидной шизофрении у русских на примере популяции Саратовской области. В исследовании принимали участие больные параноидной шизофренией (n = 206) и группа здоровых испытуемых (n = 96). Для оценки психопатологического состояния и отдельных психопатологических симптомов использовали «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств. МКБ-10» и шкалу SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale». Мы обнаружили, что полиморфизм T102C гена 5-HTR2A в гомозиготном варианте (TT или СС) ассоциирован с повышенным риском развития параноидной шизофрении (HWE p < 0.05). Не было обнаружено ассоциации генотипа гена 5-HTR2A c возрастом начала, типом течения шизофренического процесса и отдельными клиническими симптомами шизофрении (р > 0,05). Обнаружена ассоциация генотипа СС для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A с суицидальным поведением у больных параноидной шизофренией.
параноидная шизофрения
ген 5-HTR2A
rs6313
суицидальное поведение
1. Голимбет В.Е. Генетика шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. № 3. С. 58–67.
2. МКБ-10. Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств. Подготовлено Janca A., Ustun T.B., J. Van Drimmelen, Dittmann V., Isaac M. Отдел психического здоровья. Всемирная Организация Здравоохранения // СПб.: ИД «Оверлайд», 1994.
3. Полиморфизм генов серотонинового рецептора (5-HTR2А) и дисбиндина (DТNBP1) и отдельные компоненты процессов кратковременной слухоречевой памяти при шизофрении / М.В. Монахов, В.Е. Голимбет, М.В. Алфимова, Л.И. Абрамова, С.А. Голубев; Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — № 7. — С. 70–75.
4. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. и соавт. Эндогенные психические заболевания/ Руководство по психиатрии / Под ред. Тиганова А.С. Т.1. М.: ИД «Медицина», 1999. – 407 с.
5. Association of the 5HTR2A gene with suicidal behavior: case-control study and updated meta-analysis / González-Castro TB1, Tovilla-Zárate C, Juárez-Rojop I, Pool García S, Velázquez-Sánchez MP, Genis A, Nicolini H, López Narváez L.// BMC Psychiatry. 2013 Jan 12;13:25. doi: 10.1186/1471-244X-13-25. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-244X/13/25 (accessed 30 Jun 2015)
6. Correa H, De Marco L, Boson W, Viana MM, Lima VF, Campi-Azevedo AC, Noronha JC, Guatimosim C, Romano-Silva MA Analysis of T102C 5HT2A polymorphism in Brazilian psychiatric inpatients: relationship with suicidal behavior / Correa H, De Marco L, Boson W, Viana MM, Lima VF, Campi-Azevedo AC, Noronha JC, Guatimosim C, Romano-Silva MA // Cell Mol Neurobiol. – 2002. – Vol. 22(5–6). – P. 813–817.
7. Endicott J, Spitzer RL. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia // Archives of General Psychiatry. 1978. Vol. 35, no7. – P. 837-843.
8. Gottesman, I.I., Moldin, S.O. Schizophrenia genetics at the millennium: cautious optimism // Clinical Genetics. – 1997. – Vol. 52. – P. 307–310.
9. Lack of association between 5HT2A receptor gene haplotype, bipolar disorder and its clinical subtypes in a West European sample /Etain B, Rousseva A, Roy I, Henry C, Malafosse A, Buresi C, Preisig M, Rayah F, Leboyer M, Bellivier F // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. – 2004. – Vol. 15(1). – P. 29–33.
10. Meta-analysis of association between the T102C polymorphism of the 5HT2a receptor gene and schizophrenia / Abdolmaleky H.M., Faraone S.V., Glatt S.J., Tsuang M.T. // Schizophr Res. – 2004. – Vol. 67. – P. 53–62.
11. Strom T.M., Wienker Th. F. Online HWE and Association Testing (SNP) - Institut für Humangenetik. Available at: https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl (accessed 27.06.2015).
12. Supportive evidence for the association between the T102C 5-HTR2A gene polymorphism and schizophrenia: a large-scale case-control and family-based study / Golimbet V.E., Lavrushina O.M., Kaleda V.G. et al. // Eur Psychiat. – 2007. – Vol. 22. – P. 167–170.
13. Tandon R., Keshavan M.S., Nasrallah H.A. Schizophrenia, «just the facts what we know in 2008. Epidemiology and etiology // Schizophr Res. – 2008. – Vol. 102. – P. 1 – 18.

Шизофрения – это тяжелое, хронически протекающее психическое расстройство, приводящее к инвалидности примерно 1% населения [13]. Параноидная форма шизофрении является наиболее часто встречающейся клинической формой шизофрении [4]. Этиология и патогенез шизофрении по-прежнему остаются недостаточно ясными. Тем не менее существенный вклад генетических факторов в развитие шизофрении в настоящее время общепризнан [1, 8]. Выявлен ряд генов-кандидатов шизофрении, в их числе ген, кодирующий рецептор серотонина типа 2А – 5-НТR2A. Этот ген расположен на 13-й хромосоме, в нем описано несколько полиморфных участков, для которых обнаружены ассоциации с шизофренией: прежде всего полиморфизм Т102С, обусловленный нуклеотидной заменой Т/С в положении 102. У больных шизофренией неоднократно было обнаружено повышение частоты генотипа СС по сравнению с выборками здоровых лиц, при этом наиболее высокая частота выявлялась у больных с более тяжелой формой заболевания [3, 10, 12]. Изучение этиопатогенетических основ шизофрении в контексте молекулярно-генетических механизмов остается одним из перспективных научных направлений психиатрии, что определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования

Оценить влияние аллельного полиморфизма T102C гена 5-HTR2A на формирование клинической картины параноидной шизофрении.

Материалы и методы

Нами было обследовано 206 больных параноидной шизофренией (97 женщин, 109 мужчин; возрастной диапазон – от 18 до 60 лет включительно; средний возраст в годах = 31,2±0,71), русских по национальности, с различной продолжительностью заболевания, поступивших для лечения в психиатрические стационары г. Саратова и Саратовской области по поводу обострения шизофренического процесса. Основными критериями отбора являлись верифицированный стационарным обследованием диагноз параноидной шизофрении «F20.0» (в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10), соматическое благополучие. Критериями исключения являлись наличие сопутствующих психических расстройств, черепно-мозговая травма в анамнезе, отказ сотрудничать в ходе проведения интервьюирования.

Группу контроля составили 96 соматически и психически здоровых лиц, не состоявших в родстве с обследованными, не имеющих семейной отягощенности по шизофрении (53 женщины и 43 мужчины; возрастной диапазон – от 21 до 63 лет включительно) из числа жителей Саратова и Саратовской области.

Анамнез и демографические данные собирались в ходе клинического интервьюирования и во время работы с картами стационарного больного. Диагноз психического расстройства определялся с помощью диагностических критериев Международной классификации болезней десятого пересмотра МКБ-10. С целью выявления психопатологического состояния и отдельных психопатологических симптомов использовались шкала SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale» (Клиническое интервью для диагностики шизофрении и аффективных расстройств) [7] и «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств. МКБ-10» [2].

Исследование было одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» (протокол № 2 от 13.10.2009 г.). Все больные и лица контрольной группы дали информированное согласие на участие в исследовании.

Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь пациентов, взятая из кубитальной вены. Материалы для генотипирования отправлялись в лабораторию клинической генетики НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией д.б.н. В.Е. Голимбет), где из образцов крови выделяли ДНК с помощью фенол-хлороформного метода. Для анализа ассоциации между шизофренией и геном использовали маркер – полиморфизм T102C гена 5-HTR2A (rs6313). Генотипирование проводили путем амплификации ДНК в полимеразной цепной реакции с использованием термоциклера Терцик (ДНК-технологии).

Соблюдение равновесия Харди-Вайнберга оценивали точным тестом Фишера с помощью on-line программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия): http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl (при p>0,05 равновесие выполняется) [11]. Статистическую оценку достоверности различий в распределении частот полиморфных аллелей и генотипов между группой больных параноидной шизофренией и группой здоровых лиц, выявление ассоциаций генотипа с развитием заболевания проводили стандартным методом χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность (при p<0,05 результаты считались статистически значимыми). Рассчитывали отношения шансов (OR, odds ratio) с указанием 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ). Нулевыми гипотезами являлись соответствие распределению Харди-Вайнберга и отсутствие ассоциаций (OR=1).

Исследование взаимосвязи межу парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряженности. Помимо оценок критерия Пирсона Хи-квадрат и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия, вычислялась оценка интенсивности связи анализируемых признаков с помощью V-коэффициента Крамера. Данная часть статистического анализа выполнена в Центре «Биостатистика» (руководитель к.т.н. Леонов В.П). Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.3, STATISTICA 10 и IBM-SPSS-21. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза.

Результаты

Частоты аллелей полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе больных шизофренией и здоровых лиц не различались. Распределение генотипов полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе здоровых лиц находилось в соответствии с законом Харди-Вайнберга (HWE p>0,05). Распределение генотипов полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе больных параноидной шизофренией отличалось от ожидаемого в соответствии с законом Харди-Вайнберга (HWE p=0,02) за счет уменьшения числа гетерозигот с генотипом ТС и увеличения числа гомозигот ТТ и СС. В исследованной выборке риск развития параноидной шизофрении был выше среди гомозигот ТТ и СС (табл. 1).

Таблица 1

Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группах больных шизофренией и психически здоровых лиц

 

Генотипы

Аллели

ORa

[95% CI]

p-value

Исследуемые

группы

ТТ

ТС

СС

Т

С

Fa

Fa

Психически здоровые люди

11 (11,5%)

48 (50,%)

37 (38,5%)

0,36

0,64

0,9

0.79

Больные шизофренией

37 (17,0%)

81 (39,3%)

88

(42,7%)

0,38

0,62

 

 

р-value – уровень статистической значимости, Fa – частота аллеля, ORa [95% CI] – отношение шансов [95%-ный доверительный интервал]

Изучение возраста манифестации параноидной шизофрении показало отсутствие различий в возрасте начала психоза у больных в зависимости от генотипа полиморфизма T102C гена 5-HTR2A изучаемого полиморфизма (р>0,05). Медиана возраста манифестации болезни в группе с генотипом TT приходилась на 16 лет, в группах с генотипами TC и CC – на 17 лет.

Не было обнаружено значимых связей генотипа гена 5-HTR2A с типом течения параноидной шизофренией (V-критерий Крамера = 0,06; р=0,8). Не было выявлено значимых эффектов для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в отношении отдельных психопатологических симптомов шизофрении, диагностируемых с помощью «Оценочного перечня симптомов и глоссария для психических расстройств. МКБ-10» (р>0,05).

Анализ влияния изучаемого генетического полиморфизма на клинические симптомы шизофрении, диагностируемые с помощью шкалы SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale», позволил обнаружить слабую по интенсивности значимую ассоциацию гена 5-HTR2A с показателем «Суицидальные намерения и попытки». Среди носителей генотипа СС полиморфизма T102C гена 5-HTR2A суицидальные намерения и попытки в течение жизни имели место в 25% наблюдений, тогда как у носителей генотипов ТТ и ТС суицидальные идеи и суицидальное поведение отмечались заметно реже – у 5,4% и 8,6% наблюдений соответственно. Различия достигали уровня статистической значимости (p=0,002). Не было выявлено ассоциации изучаемого полиморфизма гена 5-HTR2A с другими психопатологическими симптомами, определяемыми с помощью шкалы SADS-L (табл. 2).

Таблица 2

Клинические характеристики больных параноидной шизофренией в соответствии со шкалой SADS-L зависимости от генотипа полиморфизма T102C гена 5-HTR2A

 

Симптомы

Генотипы гена BDNF

V-критерий

Крамера

p-value

TT

N = 37

TC

N = 81

CC

N = 88

Бред любого типа

37 (100%)*

81 (100%)

88 (100%)

-

-

Бред преследования

19 (51,4%)

42 (51,9%)

41 (46,6%)

0,05

0,76

Бред другого характера

18 (48,7%)

36 (44,4%)

42 (47,7%)

0,04

0,87

Бред контроля (влияния) или множественные бредовые представления

26 (70,3%)

52 (64,2%)

69 (78,4%)

0,14

0,12

Галлюцинации любого типа

29 (78,4%)

56 (69,1%)

66 (75,0%)

0,08

0,5

Зрительные галлюцинации

9 (24,3%)

12 (14,8%)

14 (15,9%)

0,09

0,41

Слуховые галлюцинации

28 (75,6%)

52 (64,2%)

66 (75,0%)

0,12

0,24

Выраженные расстройства мышления

33 (89,2%)

69 (85,2%)

82 (93,2%)

0,12

0,24

Кататоническое поведение

8 (21,6%)

23 (28,4%)

23 (26,1%)

0,05

0,73

Суицидальные намерения и попытки

2 (5,4%)

7 (8,6%)

22 (25,0%)

0,24

0,0023

Передача мыслей

19 (51,4%)

29 (35,8%)

39 (44,3%)

0,12

0,24

*- представлены абсолютные значения, в скобках – процентное соотношение к общему числу пациентов в группе с данным генотипом

 

В ходе проведенного исследования нами была обнаружена взаимосвязь генотипов ТТ и СС T102C гена 5-HTR2A с риском развития параноидной шизофрении. Полученные данные частично согласуются с результатами других исследований, в которых была выявлена ассоциация генотипа СС гена 5-HTR2A с риском развития шизофрении [3, 10, 12].

У больных параноидной шизофренией с генотипом СС суицидальные намерения и попытки в анамнезе встречались более чем в 3 раза чаще, чем у пациентов с генотипами TT и ТС. Таким образом, в соответствии с полученными результатами полиморфизм T102C гена 5-HTR2A связан с суицидальным поведением. Несколько других исследований также показали связь между геном 5-HTR2A и суицидальным поведением [6, 9], указав на заметное увеличение риска суицидального поведения у носителей аллеля С для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A. Тем не менее авторы проведенного в 2013 г. мета-анализа опровергают наличие какой-либо связи гена рецептора серотонина типа 2А с суицидальностью [5]. Противоречивость результатов авторы объясняют популяционными различиями и разницей методологических подходов, настаивая на необходимости дальнейшего крупномасштабного исследования взаимосвязи гена 5-HTR2A с суицидальным поведением.

Выводы

На основании полученных результатов можно предположить, что полиморфизм T102C гена 5-HTR2A в гомозиготном варианте (TT или СС) ассоциирован с повышенным риском развития параноидной шизофрении. Возможно, генотип СС для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A связан с суицидальным поведением у больных параноидной шизофренией.

 

Рецензенты:

Барыльник Ю.Б., д.м.н., заведующий кафедрой психиатрии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, заместитель главного врача ГУЗ «Областная клиническая психиатрическая больница Святой Софии», г. Саратов;

Семке А.В., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск.


Библиографическая ссылка

Колесниченко Е.В. ПОЛИМОРФИЗМ T102C ГЕНА 5-HTR2A И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=20529 (дата обращения: 29.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074