Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Колесниченко Е.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Минздрава России»

Цель исследования – оценить влияние T102C полиморфизма гена 5-HTR2A (rs6313) на формирование клинической картины параноидной шизофрении у русских на примере популяции Саратовской области. В исследовании принимали участие больные параноидной шизофренией (n = 206) и группа здоровых испытуемых (n = 96). Для оценки психопатологического состояния и отдельных психопатологических симптомов использовали «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств. МКБ-10» и шкалу SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale». Мы обнаружили, что полиморфизм T102C гена 5-HTR2A в гомозиготном варианте (TT или СС) ассоциирован с повышенным риском развития параноидной шизофрении (HWE p < 0.05). Не было обнаружено ассоциации генотипа гена 5-HTR2A c возрастом начала, типом течения шизофренического процесса и отдельными клиническими симптомами шизофрении (р > 0,05). Обнаружена ассоциация генотипа СС для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A с суицидальным поведением у больных параноидной шизофренией.

Статья в формате PDF

102 KB

параноидная шизофрения

ген 5-HTR2A

rs6313

суицидальное поведение

1. Голимбет В.Е. Генетика шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. № 3. С. 58–67.

2. МКБ-10. Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств. Подготовлено Janca A., Ustun T.B., J. Van Drimmelen, Dittmann V., Isaac M. Отдел психического здоровья. Всемирная Организация Здравоохранения // СПб.: ИД «Оверлайд», 1994.

3. Полиморфизм генов серотонинового рецептора (5-HTR2А) и дисбиндина (DТNBP1) и отдельные компоненты процессов кратковременной слухоречевой памяти при шизофрении / М.В. Монахов, В.Е. Голимбет, М.В. Алфимова, Л.И. Абрамова, С.А. Голубев; Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — № 7. — С. 70–75.

4. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. и соавт. Эндогенные психические заболевания/ Руководство по психиатрии / Под ред. Тиганова А.С. Т.1. М.: ИД «Медицина», 1999. – 407 с.

5. Association of the 5HTR2A gene with suicidal behavior: case-control study and updated meta-analysis / González-Castro TB1, Tovilla-Zárate C, Juárez-Rojop I, Pool García S, Velázquez-Sánchez MP, Genis A, Nicolini H, López Narváez L.// BMC Psychiatry. 2013 Jan 12;13:25. doi: 10.1186/1471-244X-13-25. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-244X/13/25 (accessed 30 Jun 2015)

6. Correa H, De Marco L, Boson W, Viana MM, Lima VF, Campi-Azevedo AC, Noronha JC, Guatimosim C, Romano-Silva MA Analysis of T102C 5HT2A polymorphism in Brazilian psychiatric inpatients: relationship with suicidal behavior / Correa H, De Marco L, Boson W, Viana MM, Lima VF, Campi-Azevedo AC, Noronha JC, Guatimosim C, Romano-Silva MA // Cell Mol Neurobiol. – 2002. – Vol. 22(5–6). – P. 813–817.

7. Endicott J, Spitzer RL. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia // Archives of General Psychiatry. 1978. Vol. 35, no7. – P. 837-843.

8. Gottesman, I.I., Moldin, S.O. Schizophrenia genetics at the millennium: cautious optimism // Clinical Genetics. – 1997. – Vol. 52. – P. 307–310.

9. Lack of association between 5HT2A receptor gene haplotype, bipolar disorder and its clinical subtypes in a West European sample /Etain B, Rousseva A, Roy I, Henry C, Malafosse A, Buresi C, Preisig M, Rayah F, Leboyer M, Bellivier F // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. – 2004. – Vol. 15(1). – P. 29–33.

10. Meta-analysis of association between the T102C polymorphism of the 5HT2a receptor gene and schizophrenia / Abdolmaleky H.M., Faraone S.V., Glatt S.J., Tsuang M.T. // Schizophr Res. – 2004. – Vol. 67. – P. 53–62.

11. Strom T.M., Wienker Th. F. Online HWE and Association Testing (SNP) - Institut für Humangenetik. Available at: https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl (accessed 27.06.2015).

12. Supportive evidence for the association between the T102C 5-HTR2A gene polymorphism and schizophrenia: a large-scale case-control and family-based study / Golimbet V.E., Lavrushina O.M., Kaleda V.G. et al. // Eur Psychiat. – 2007. – Vol. 22. – P. 167–170.

13. Tandon R., Keshavan M.S., Nasrallah H.A. Schizophrenia, «just the facts what we know in 2008. Epidemiology and etiology // Schizophr Res. – 2008. – Vol. 102. – P. 1 – 18.

Шизофрения – это тяжелое, хронически протекающее психическое расстройство, приводящее к инвалидности примерно 1% населения [13]. Параноидная форма шизофрении является наиболее часто встречающейся клинической формой шизофрении [4]. Этиология и патогенез шизофрении по-прежнему остаются недостаточно ясными. Тем не менее существенный вклад генетических факторов в развитие шизофрении в настоящее время общепризнан [1, 8]. Выявлен ряд генов-кандидатов шизофрении, в их числе ген, кодирующий рецептор серотонина типа 2А – 5-НТR2A. Этот ген расположен на 13-й хромосоме, в нем описано несколько полиморфных участков, для которых обнаружены ассоциации с шизофренией: прежде всего полиморфизм Т102С, обусловленный нуклеотидной заменой Т/С в положении 102. У больных шизофренией неоднократно было обнаружено повышение частоты генотипа СС по сравнению с выборками здоровых лиц, при этом наиболее высокая частота выявлялась у больных с более тяжелой формой заболевания [3, 10, 12]. Изучение этиопатогенетических основ шизофрении в контексте молекулярно-генетических механизмов остается одним из перспективных научных направлений психиатрии, что определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования

Оценить влияние аллельного полиморфизма T102C гена 5-HTR2A на формирование клинической картины параноидной шизофрении.

Материалы и методы

Нами было обследовано 206 больных параноидной шизофренией (97 женщин, 109 мужчин; возрастной диапазон – от 18 до 60 лет включительно; средний возраст в годах = 31,2±0,71), русских по национальности, с различной продолжительностью заболевания, поступивших для лечения в психиатрические стационары г. Саратова и Саратовской области по поводу обострения шизофренического процесса. Основными критериями отбора являлись верифицированный стационарным обследованием диагноз параноидной шизофрении «F20.0» (в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10), соматическое благополучие. Критериями исключения являлись наличие сопутствующих психических расстройств, черепно-мозговая травма в анамнезе, отказ сотрудничать в ходе проведения интервьюирования.

Группу контроля составили 96 соматически и психически здоровых лиц, не состоявших в родстве с обследованными, не имеющих семейной отягощенности по шизофрении (53 женщины и 43 мужчины; возрастной диапазон – от 21 до 63 лет включительно) из числа жителей Саратова и Саратовской области.

Анамнез и демографические данные собирались в ходе клинического интервьюирования и во время работы с картами стационарного больного. Диагноз психического расстройства определялся с помощью диагностических критериев Международной классификации болезней десятого пересмотра МКБ-10. С целью выявления психопатологического состояния и отдельных психопатологических симптомов использовались шкала SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale» (Клиническое интервью для диагностики шизофрении и аффективных расстройств) [7] и «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств. МКБ-10» [2].

Исследование было одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» (протокол № 2 от 13.10.2009 г.). Все больные и лица контрольной группы дали информированное согласие на участие в исследовании.

Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь пациентов, взятая из кубитальной вены. Материалы для генотипирования отправлялись в лабораторию клинической генетики НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией д.б.н. В.Е. Голимбет), где из образцов крови выделяли ДНК с помощью фенол-хлороформного метода. Для анализа ассоциации между шизофренией и геном использовали маркер – полиморфизм T102C гена 5-HTR2A (rs6313). Генотипирование проводили путем амплификации ДНК в полимеразной цепной реакции с использованием термоциклера Терцик (ДНК-технологии).

Соблюдение равновесия Харди-Вайнберга оценивали точным тестом Фишера с помощью on-line программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия): http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl (при p>0,05 равновесие выполняется) [11]. Статистическую оценку достоверности различий в распределении частот полиморфных аллелей и генотипов между группой больных параноидной шизофренией и группой здоровых лиц, выявление ассоциаций генотипа с развитием заболевания проводили стандартным методом χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность (при p<0,05 результаты считались статистически значимыми). Рассчитывали отношения шансов (OR, odds ratio) с указанием 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ). Нулевыми гипотезами являлись соответствие распределению Харди-Вайнберга и отсутствие ассоциаций (OR=1).

Исследование взаимосвязи межу парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряженности. Помимо оценок критерия Пирсона Хи-квадрат и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия, вычислялась оценка интенсивности связи анализируемых признаков с помощью V-коэффициента Крамера. Данная часть статистического анализа выполнена в Центре «Биостатистика» (руководитель к.т.н. Леонов В.П). Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.3, STATISTICA 10 и IBM-SPSS-21. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза.

Результаты

Частоты аллелей полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе больных шизофренией и здоровых лиц не различались. Распределение генотипов полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе здоровых лиц находилось в соответствии с законом Харди-Вайнберга (HWE p>0,05). Распределение генотипов полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе больных параноидной шизофренией отличалось от ожидаемого в соответствии с законом Харди-Вайнберга (HWE p=0,02) за счет уменьшения числа гетерозигот с генотипом ТС и увеличения числа гомозигот ТТ и СС. В исследованной выборке риск развития параноидной шизофрении был выше среди гомозигот ТТ и СС (табл. 1).

Таблица 1

Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группах больных шизофренией и психически здоровых лиц

р-value – уровень статистической значимости, Fa – частота аллеля, ORa [95% CI] – отношение шансов [95%-ный доверительный интервал]

Изучение возраста манифестации параноидной шизофрении показало отсутствие различий в возрасте начала психоза у больных в зависимости от генотипа полиморфизма T102C гена 5-HTR2A изучаемого полиморфизма (р>0,05). Медиана возраста манифестации болезни в группе с генотипом TT приходилась на 16 лет, в группах с генотипами TC и CC – на 17 лет.

Не было обнаружено значимых связей генотипа гена 5-HTR2A с типом течения параноидной шизофренией (V-критерий Крамера = 0,06; р=0,8). Не было выявлено значимых эффектов для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в отношении отдельных психопатологических симптомов шизофрении, диагностируемых с помощью «Оценочного перечня симптомов и глоссария для психических расстройств. МКБ-10» (р>0,05).

Анализ влияния изучаемого генетического полиморфизма на клинические симптомы шизофрении, диагностируемые с помощью шкалы SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale», позволил обнаружить слабую по интенсивности значимую ассоциацию гена 5-HTR2A с показателем «Суицидальные намерения и попытки». Среди носителей генотипа СС полиморфизма T102C гена 5-HTR2A суицидальные намерения и попытки в течение жизни имели место в 25% наблюдений, тогда как у носителей генотипов ТТ и ТС суицидальные идеи и суицидальное поведение отмечались заметно реже – у 5,4% и 8,6% наблюдений соответственно. Различия достигали уровня статистической значимости (p=0,002). Не было выявлено ассоциации изучаемого полиморфизма гена 5-HTR2A с другими психопатологическими симптомами, определяемыми с помощью шкалы SADS-L (табл. 2).

Таблица 2

Клинические характеристики больных параноидной шизофренией в соответствии со шкалой SADS-L зависимости от генотипа полиморфизма T102C гена 5-HTR2A

*- представлены абсолютные значения, в скобках – процентное соотношение к общему числу пациентов в группе с данным генотипом

В ходе проведенного исследования нами была обнаружена взаимосвязь генотипов ТТ и СС T102C гена 5-HTR2A с риском развития параноидной шизофрении. Полученные данные частично согласуются с результатами других исследований, в которых была выявлена ассоциация генотипа СС гена 5-HTR2A с риском развития шизофрении [3, 10, 12].

У больных параноидной шизофренией с генотипом СС суицидальные намерения и попытки в анамнезе встречались более чем в 3 раза чаще, чем у пациентов с генотипами TT и ТС. Таким образом, в соответствии с полученными результатами полиморфизм T102C гена 5-HTR2A связан с суицидальным поведением. Несколько других исследований также показали связь между геном 5-HTR2A и суицидальным поведением [6, 9], указав на заметное увеличение риска суицидального поведения у носителей аллеля С для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A. Тем не менее авторы проведенного в 2013 г. мета-анализа опровергают наличие какой-либо связи гена рецептора серотонина типа 2А с суицидальностью [5]. Противоречивость результатов авторы объясняют популяционными различиями и разницей методологических подходов, настаивая на необходимости дальнейшего крупномасштабного исследования взаимосвязи гена 5-HTR2A с суицидальным поведением.

Выводы

На основании полученных результатов можно предположить, что полиморфизм T102C гена 5-HTR2A в гомозиготном варианте (TT или СС) ассоциирован с повышенным риском развития параноидной шизофрении. Возможно, генотип СС для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A связан с суицидальным поведением у больных параноидной шизофренией.

Барыльник Ю.Б., д.м.н., заведующий кафедрой психиатрии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, заместитель главного врача ГУЗ «Областная клиническая психиатрическая больница Святой Софии», г. Саратов;

Семке А.В., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск.

Библиографическая ссылка