Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

INFLUENCE OF T102C POLYMORPHISM OF THE 5-HTR2A GENE ON CLINICAL CHARACTERISTICS OF PARANOID SCHIZOPHRENIA

Kolesnichenko E.V. 1
1 Saratov State Medical University named V.I.Razumovsky
Goal: to investigate the effect of the 5-HTR2A gene T102C polymorphism (rs6313) on clinical phenotypes of paranoid schizophrenia in the Russian population in the region of Saratov. Material: 206 patients diagnosed with paranoid schizophrenia and a group of 96 healthy controls. “The evaluation list of symptoms and a glossary for mental disorders, ICD-10” and SADS-L “Schizophrenia and Affective Disorders Scale” were used to assess the psychopathological state and psychopathology symptoms. We found that the homozygous variant (TT or CC) of the 5-HTR2A gene T102C polymorphism is associated with an increased risk of paranoid schizophrenia (HWE p < 0.05). We did not find an association of the 5-HTR2A gene T102C polymorphism with age of onset and clinical symptoms of paranoid schizophrenia (p> 0.05). We did not find an association of the 5-HTR2A gene with the type of course of paranoid schizophrenia (p> 0.05). We found that the CC genotype of the 5-HTR2A gene T102C polymorphism is associated with the suicidal behavior in patients with paranoid schizophrenia.
paranoid schizophrenia
the 5-HTR2A gene
rs6313
suicidal behavior

Шизофрения – это тяжелое, хронически протекающее психическое расстройство, приводящее к инвалидности примерно 1% населения [13]. Параноидная форма шизофрении является наиболее часто встречающейся клинической формой шизофрении [4]. Этиология и патогенез шизофрении по-прежнему остаются недостаточно ясными. Тем не менее существенный вклад генетических факторов в развитие шизофрении в настоящее время общепризнан [1, 8]. Выявлен ряд генов-кандидатов шизофрении, в их числе ген, кодирующий рецептор серотонина типа 2А – 5-НТR2A. Этот ген расположен на 13-й хромосоме, в нем описано несколько полиморфных участков, для которых обнаружены ассоциации с шизофренией: прежде всего полиморфизм Т102С, обусловленный нуклеотидной заменой Т/С в положении 102. У больных шизофренией неоднократно было обнаружено повышение частоты генотипа СС по сравнению с выборками здоровых лиц, при этом наиболее высокая частота выявлялась у больных с более тяжелой формой заболевания [3, 10, 12]. Изучение этиопатогенетических основ шизофрении в контексте молекулярно-генетических механизмов остается одним из перспективных научных направлений психиатрии, что определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования

Оценить влияние аллельного полиморфизма T102C гена 5-HTR2A на формирование клинической картины параноидной шизофрении.

Материалы и методы

Нами было обследовано 206 больных параноидной шизофренией (97 женщин, 109 мужчин; возрастной диапазон – от 18 до 60 лет включительно; средний возраст в годах = 31,2±0,71), русских по национальности, с различной продолжительностью заболевания, поступивших для лечения в психиатрические стационары г. Саратова и Саратовской области по поводу обострения шизофренического процесса. Основными критериями отбора являлись верифицированный стационарным обследованием диагноз параноидной шизофрении «F20.0» (в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10), соматическое благополучие. Критериями исключения являлись наличие сопутствующих психических расстройств, черепно-мозговая травма в анамнезе, отказ сотрудничать в ходе проведения интервьюирования.

Группу контроля составили 96 соматически и психически здоровых лиц, не состоявших в родстве с обследованными, не имеющих семейной отягощенности по шизофрении (53 женщины и 43 мужчины; возрастной диапазон – от 21 до 63 лет включительно) из числа жителей Саратова и Саратовской области.

Анамнез и демографические данные собирались в ходе клинического интервьюирования и во время работы с картами стационарного больного. Диагноз психического расстройства определялся с помощью диагностических критериев Международной классификации болезней десятого пересмотра МКБ-10. С целью выявления психопатологического состояния и отдельных психопатологических симптомов использовались шкала SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale» (Клиническое интервью для диагностики шизофрении и аффективных расстройств) [7] и «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств. МКБ-10» [2].

Исследование было одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» (протокол № 2 от 13.10.2009 г.). Все больные и лица контрольной группы дали информированное согласие на участие в исследовании.

Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь пациентов, взятая из кубитальной вены. Материалы для генотипирования отправлялись в лабораторию клинической генетики НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией д.б.н. В.Е. Голимбет), где из образцов крови выделяли ДНК с помощью фенол-хлороформного метода. Для анализа ассоциации между шизофренией и геном использовали маркер – полиморфизм T102C гена 5-HTR2A (rs6313). Генотипирование проводили путем амплификации ДНК в полимеразной цепной реакции с использованием термоциклера Терцик (ДНК-технологии).

Соблюдение равновесия Харди-Вайнберга оценивали точным тестом Фишера с помощью on-line программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия): http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl (при p>0,05 равновесие выполняется) [11]. Статистическую оценку достоверности различий в распределении частот полиморфных аллелей и генотипов между группой больных параноидной шизофренией и группой здоровых лиц, выявление ассоциаций генотипа с развитием заболевания проводили стандартным методом χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность (при p<0,05 результаты считались статистически значимыми). Рассчитывали отношения шансов (OR, odds ratio) с указанием 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ). Нулевыми гипотезами являлись соответствие распределению Харди-Вайнберга и отсутствие ассоциаций (OR=1).

Исследование взаимосвязи межу парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряженности. Помимо оценок критерия Пирсона Хи-квадрат и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия, вычислялась оценка интенсивности связи анализируемых признаков с помощью V-коэффициента Крамера. Данная часть статистического анализа выполнена в Центре «Биостатистика» (руководитель к.т.н. Леонов В.П). Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.3, STATISTICA 10 и IBM-SPSS-21. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза.

Результаты

Частоты аллелей полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе больных шизофренией и здоровых лиц не различались. Распределение генотипов полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе здоровых лиц находилось в соответствии с законом Харди-Вайнберга (HWE p>0,05). Распределение генотипов полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группе больных параноидной шизофренией отличалось от ожидаемого в соответствии с законом Харди-Вайнберга (HWE p=0,02) за счет уменьшения числа гетерозигот с генотипом ТС и увеличения числа гомозигот ТТ и СС. В исследованной выборке риск развития параноидной шизофрении был выше среди гомозигот ТТ и СС (табл. 1).

Таблица 1

Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в группах больных шизофренией и психически здоровых лиц

 

Генотипы

Аллели

ORa

[95% CI]

p-value

Исследуемые

группы

ТТ

ТС

СС

Т

С

Fa

Fa

Психически здоровые люди

11 (11,5%)

48 (50,%)

37 (38,5%)

0,36

0,64

0,9

0.79

Больные шизофренией

37 (17,0%)

81 (39,3%)

88

(42,7%)

0,38

0,62

 

 

р-value – уровень статистической значимости, Fa – частота аллеля, ORa [95% CI] – отношение шансов [95%-ный доверительный интервал]

Изучение возраста манифестации параноидной шизофрении показало отсутствие различий в возрасте начала психоза у больных в зависимости от генотипа полиморфизма T102C гена 5-HTR2A изучаемого полиморфизма (р>0,05). Медиана возраста манифестации болезни в группе с генотипом TT приходилась на 16 лет, в группах с генотипами TC и CC – на 17 лет.

Не было обнаружено значимых связей генотипа гена 5-HTR2A с типом течения параноидной шизофренией (V-критерий Крамера = 0,06; р=0,8). Не было выявлено значимых эффектов для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A в отношении отдельных психопатологических симптомов шизофрении, диагностируемых с помощью «Оценочного перечня симптомов и глоссария для психических расстройств. МКБ-10» (р>0,05).

Анализ влияния изучаемого генетического полиморфизма на клинические симптомы шизофрении, диагностируемые с помощью шкалы SADS-L «Schizophrenia and Affective Disorders Scale», позволил обнаружить слабую по интенсивности значимую ассоциацию гена 5-HTR2A с показателем «Суицидальные намерения и попытки». Среди носителей генотипа СС полиморфизма T102C гена 5-HTR2A суицидальные намерения и попытки в течение жизни имели место в 25% наблюдений, тогда как у носителей генотипов ТТ и ТС суицидальные идеи и суицидальное поведение отмечались заметно реже – у 5,4% и 8,6% наблюдений соответственно. Различия достигали уровня статистической значимости (p=0,002). Не было выявлено ассоциации изучаемого полиморфизма гена 5-HTR2A с другими психопатологическими симптомами, определяемыми с помощью шкалы SADS-L (табл. 2).

Таблица 2

Клинические характеристики больных параноидной шизофренией в соответствии со шкалой SADS-L зависимости от генотипа полиморфизма T102C гена 5-HTR2A

 

Симптомы

Генотипы гена BDNF

V-критерий

Крамера

p-value

TT

N = 37

TC

N = 81

CC

N = 88

Бред любого типа

37 (100%)*

81 (100%)

88 (100%)

-

-

Бред преследования

19 (51,4%)

42 (51,9%)

41 (46,6%)

0,05

0,76

Бред другого характера

18 (48,7%)

36 (44,4%)

42 (47,7%)

0,04

0,87

Бред контроля (влияния) или множественные бредовые представления

26 (70,3%)

52 (64,2%)

69 (78,4%)

0,14

0,12

Галлюцинации любого типа

29 (78,4%)

56 (69,1%)

66 (75,0%)

0,08

0,5

Зрительные галлюцинации

9 (24,3%)

12 (14,8%)

14 (15,9%)

0,09

0,41

Слуховые галлюцинации

28 (75,6%)

52 (64,2%)

66 (75,0%)

0,12

0,24

Выраженные расстройства мышления

33 (89,2%)

69 (85,2%)

82 (93,2%)

0,12

0,24

Кататоническое поведение

8 (21,6%)

23 (28,4%)

23 (26,1%)

0,05

0,73

Суицидальные намерения и попытки

2 (5,4%)

7 (8,6%)

22 (25,0%)

0,24

0,0023

Передача мыслей

19 (51,4%)

29 (35,8%)

39 (44,3%)

0,12

0,24

*- представлены абсолютные значения, в скобках – процентное соотношение к общему числу пациентов в группе с данным генотипом

 

В ходе проведенного исследования нами была обнаружена взаимосвязь генотипов ТТ и СС T102C гена 5-HTR2A с риском развития параноидной шизофрении. Полученные данные частично согласуются с результатами других исследований, в которых была выявлена ассоциация генотипа СС гена 5-HTR2A с риском развития шизофрении [3, 10, 12].

У больных параноидной шизофренией с генотипом СС суицидальные намерения и попытки в анамнезе встречались более чем в 3 раза чаще, чем у пациентов с генотипами TT и ТС. Таким образом, в соответствии с полученными результатами полиморфизм T102C гена 5-HTR2A связан с суицидальным поведением. Несколько других исследований также показали связь между геном 5-HTR2A и суицидальным поведением [6, 9], указав на заметное увеличение риска суицидального поведения у носителей аллеля С для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A. Тем не менее авторы проведенного в 2013 г. мета-анализа опровергают наличие какой-либо связи гена рецептора серотонина типа 2А с суицидальностью [5]. Противоречивость результатов авторы объясняют популяционными различиями и разницей методологических подходов, настаивая на необходимости дальнейшего крупномасштабного исследования взаимосвязи гена 5-HTR2A с суицидальным поведением.

Выводы

На основании полученных результатов можно предположить, что полиморфизм T102C гена 5-HTR2A в гомозиготном варианте (TT или СС) ассоциирован с повышенным риском развития параноидной шизофрении. Возможно, генотип СС для полиморфизма T102C гена 5-HTR2A связан с суицидальным поведением у больных параноидной шизофренией.

 

Рецензенты:

Барыльник Ю.Б., д.м.н., заведующий кафедрой психиатрии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, заместитель главного врача ГУЗ «Областная клиническая психиатрическая больница Святой Софии», г. Саратов;

Семке А.В., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск.