Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Катаева Р.М. 1 Аглетдинов Э.Ф. 1 Иванова Н.А. 2 Галимова Р.А. 1 Булыгин К.В. 1 Катаев В.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава РФ

2 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук Российская Федерация

Новое лекарственное средство «11-дезоксимизопростол» - этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1, относится к ряду 11-дезоксипростагландинов и близко по химическому строению с мизопростолом. Будучи химически более стабильным и менее токсичным, оно превосходит мизопростол по утеротонической активности, что, наряду с синтетической доступностью и отсутствием побочных эффектов, делает его исключительно перспективным для внедрения в практику с целью замены мизопростола в гинекологических бинарных препаратах. Обязательным этапом доклинических исследований новых лекарственных веществ является изучение их репротоксических свойств. Представлены результаты экспериментального изучения репродуктивной токсичности лекарственного средства «11-дезоксимизопростол» (таблетки, 2 мг). В эксперименте, проведенном на 120 лабораторных животных, исследовано влияние препарата на генеративную функцию. Показано, что введение 11-дезоксимизопростола не приводит к нарушению репродуктивной функции самцов и самок в эксперименте.

Статья в формате PDF

154 KB

11- дезоксимизопростол

доклинические исследования

репродуктивная токсичность

1. Камилов Ф.Х., Алехин Е.К., Аглетдинов Э.Ф., Булыгин К.В., Макашева Л.О. Патохимические механизмы тестикулярной токсичности стойких органических загрязнителей. // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. - Т. 9. - № 6. - С. 44-46.

2. Гуськова Т.А. Основные проблемы безопасности лекарственных средств // Фарматека. — 2006, №5. — С.151–156.

3. Иванова Н.А., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С, Басченко Н.Ж., Макара Н.С., Хисамутдинова Р.Ю., Габдрахманова С.Ф., Назаров В.С. Гепатопротекторная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2007. - Т. 70. - №4. - С.30-31.

4. Иванова Н.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. Простаноиды. LXIX. Синтез этилового эфира (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1. // Хим.-фарм. Журнал. - 1998. - . №6. - С.39-40.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая » под редакцией Миронова А.Н. – М.: Гриф и К. – 2012. – 944 с.

6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под редакцией Хабриева Р. У.. – М.: ОАО «Издательство «Медицина». – 2005. – 828с.

7. Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Карачурина Л.Т., Макара Н.С., Хисамутдинова С.Ю., Иванова Н.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. Фармакологические свойства 11-дезоксимизопростола. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003. - Т. 66. - №1. - С.34-36.

8. Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С, Басченко Н.Ж., Габдрахманова С.Ф., Макара Н.С., Хисамутдинова Р.Ю., Назаров В.С. Желчегонная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола на модели гепатита, вызванного ССl. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145. - №2. - С.183-184.

9. Neubert D. Reproductive toxicology: the science today. Teratogenesis, Carcinogenesis and Mutagenesis 22: 159–174 (2002).

Проблема безопасности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано, прежде всего, с внедрением в широкую медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов с высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками и применением некачественных лекарственных препаратов [2, 9]. Одним из обязательных этапов доклинических исследований новых лекарственных средств является изучение их репротоксического действия. Под репродуктивной токсичностью фармакологических средств понимают эмбрио- и фетотоксическое действие в антенатальном и постнатальном периоде развития, а также влияние на генеративную функцию организма [6].

Исследуемое вещество, 11-дезоксимизопростол (11 - ДМП) - этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 (рисунок 1), проявляющее утеротоническую активность.

Рис. 1. Этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1(11-дезоксимизопростол)

Это соединение относится к ряду 11-дезоксипростагландинов и близко по химическому строению с мизопростолом. Будучи химически более стабильным и в 2 раза менее токсичным, оно превосходит мизопростол по утеротонической активности, что, наряду с синтетической доступностью и отсутствием побочных эффектов, делает его исключительно перспективным для внедрения в практику с целью замены мизопростола в гинекологических бинарных препаратах. Описаны синтез [4], противоязвенная и ряд других видов активности соединений 11-дезоксимизопростола [3,7,8]. Кроме того, имеются предварительные сведения о способности 11-ДМП подавлять развитие тяжелого окислительного стресса, который может являться одним из патогенетических звеньев нарушений различных видов обмена веществ [1, 7].

Согласно действующим в настоящее время рекомендациям по доклиническим исследованиям лекарственных средств [5,6], исследования по выявлению репродуктивной токсичности должны включать изучение влияния на репродуктивную (генеративную) функцию; изучение эмбрио- и фетотоксического действия, регистрируемого в антенатальном периоде развития; изучение эмбрио- и фетотоксического действия, регистрируемого в постнатальном периоде развития.

Цель исследования: изучение репродуктивной токсичности лекарственного средства «11-дезоксимизопростол» по его влиянию на генеративную функцию при внутрижелудочном введении.

Материалы и методы

Экспериментальная работа проведена на нелинейных белых самках и самцах крыс. (масса тела 20–22 г). Исследуемое вещество вводили животным в форме суспензии в 1%-ном крахмальном геле. Перед приготовлением суспензии 11-ДМП, таблетки (11-ДМП табл.) растирали в ступке до однородного порошка. Рабочие разведения 11-ДМП табл. готовили в день введения. Животные из групп негативного контроля получали 1% крахмальный гель (плацебо).

Эксперименты выполнены на нелинейных белых крысах массой 190-210 гр. Весь экспериментальный период животных содержали на стандартном рационе. Наблюдение и оценку состояния животных проводили ежедневно: осмотр регистрация среднего потребления воды и пищи, один раз в неделю животных взвешивали. Длительность карантина (акклиматизационного периода) для всех животных составляла четырнадцать (14) дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность). Клетки с животными были помещены в отдельную комнату. Световой режим: 12 час - свет, 12 час - темнота. Температура воздуха поддерживалась в пределах 20-22 °C, относительная влажность - 60-70%. Температура и влажность воздуха регистрировались ежедневно. Был установлен режим проветривания, обеспечивающий около 15 объемов помещения в час, концентрацию CO2 не более 0.15 объемных %, аммиака - не более 0.001 мг/л. Животных распределяли по группам, используя при рандомизации в качестве основного критерия массу тела (отклонение значений массы тела в пределах группы не более 10%). Количество животных в каждой экспериментальной группе – 20.

Введение препарата производили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг. В каждой группе было по 20 самцов и 20 самок. Введение самцам проводили в течение 48 дней до спаривания с интактными самками. Самкам введение производилось в течение 15 дней до спаривания с интактными самцами.

Таким образом, в эксперименте использовано 6 опытных групп животных:

1. Группа 1- 20 самцов, крахмал (контроль), 48 дней
2. Группа 2-20 самцов, препарат (10 мг/кг), 48 дней
3. Группа 3 - 20 самок, крахмал, 15 дней
4. Группа 4 - 20 самок, препарат (10 мг/кг), 15 дней
5. Группа 5 - 20 интактных самцов
6. Группа 6 - 20 интактных самок

Через 24 часа после окончания введения самок подсаживали к соответствующей группе самцов сроком на 2 эстральных цикла (10 дней). Половину самок вскрывали на 17-21 дни беременности, подсчитывали количество желтых тел, мест имплантации, количество живых и погибших плодов.

Индекс фертильности рассчитывали по следующей формуле:

За единицу наблюдения при статистической обработке полученных результатов принимали одну самку или один помет. Вторую половину самок оставляли до родов и проводили наблюдение за течением родов и физическим развитием потомства в период вскармливания.

Результаты обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики и выражались в виде среднеарифметической (М) и её стандартной ошибки (m). Применялся критерий непараметрической статистики Манна-Уитни (U). Обработка полученных данных производилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.

Результаты и обсуждение

В период введения 11-ДМП табл., снижения темпов прироста массы тела, изменений в поведении, гибели животных не отмечалось ни в одной из изучаемых групп самцов или самок. Индекс фертильности достоверно не различался во всех экспериментальных группах (таблица 1).

Таблица 1

Влияние 11-ДМП табл. (10 мг/кг) на плодовитость крыс

При вскрытии самок не было выявлено повышения уровней пред- и постимплантационной смертности в опытных группах по сравнению с соответствующими контрольными группами (таблицы 2 и 3).

Таблица 2

Влияние 11-ДМП табл. (10 мг/кг) на репродуктивную способность крыс самцов

Таблица 3

Влияние 11-ДМП табл. (10 мг/кг) на репродуктивную функцию крыс самок

У оставленных рожать самок процесс родов и забота о потомстве были без особенностей. Среднее количество плодов на одну самку, соотношение крысят по полу, уровень гибели новорожденных крысят не изменялись в пометах всех экспериментальных групп. Сроки отлипания ушной раковины, появления первичного волосяного покрова, прорезывания резцов, открывания глаз в пометах как опытных, так и контрольных групп достоверно не различались (таблицы 4 и 5).

Таблица 4

Показатели физического развития потомства крыс-самцов, получавших 11-ДМП табл. (10 мг/кг) в течение 48 дней до спаривания

Таблица 5

Показатели физического развития потомства крыс-самок, получавших 11-ДМП табл. (10 мг/кг), в течение 10 дней до спаривания

Взвешивание крысят на 4-ый, 7-ой, 14-ый и 21-ый дни после родов показало, что масса тела крысят во всех экспериментальных группах достоверно не различалась (таблицы 4 и 5).

Заключение

При изучении репродуктивной токсичности 11-ДМП табл. показано, что препарат не вызывает изменений генеративной функции при внутрижелудочном введении в дозе 10 мг/кг. Не выявлено изменений плодовитости и репродуктивной способности крыс – самцов и самок. Отсутствовали изменения показателей физического развития потомства животных.

Рецензенты:

Зарудий Ф.С., д.м.н., профессор кафедры фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава РФ, г. Уфа;

Дианов В.М., д.фарм.н., профессор, профессор кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава РФ, г. Уфа.

Библиографическая ссылка