Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

МОДИФИКАЦИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИМВАСТАТИНА НИКОТИНАТОМ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Уланова Т.В. 1 Инчина В.И. 1 Русейкин Н.С. 1 Худойкина С.В. 1
1 ФГБОУ ВПО «Мордовский национально-исследовательский университет им. Н.П.Огарева»
Изучалась возможность модификации гиполипидемической активности симвастатина новым препаратом с антиоксидантной активностью из группы 3-гидроксипиридина – никотинатом 3-гидроксипиридина на эксперементальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией. Исследование проведено на 60 белых нелинейных крысах, массой 180-220 г., содержащихся в стандартных условиях вивария. Диабет моделировали однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг. Диабетогенный эффект определяется тропностью аллоксана к β-клеткам и сводится к их разрушению. Гиперхолестеринемию моделировали ежедневным введением холестерина в дозе 40 мг/кг, а также эргокальциферола в дозе 7500 ЕД/кг per os в течение 14 дней. В рамках исследования получены данные свидетельствующие о более эффективной комбинации симвастатина с никотинатом 3-гидроксипиридина по сравнению с монотерапией симвастатином, выражающуюся в большем снижении уровня общего холестерина, индекса атерогенности, а также в повышении уровня холестерина ЛПВП.
аллоксановый диабет
гиперхолестеринемия
производные 3- гидроксипиридина
1. Балаболкин М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Кардиология. - 2000. - №10. - С. 74-87.
2. Воронина Т.А. Перспективы применения мексидола в экстремальных ситуациях / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов // Российский психиатрический журнал. - 2000. - №1. С. 32-34.
3. Дубовская Т.Н. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина, димефосфона и ксимедона на цитохимическую и фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов при длительном иммобилизационном стрессе. Автореф. дис. канд. мед. наук.- Саранск; 1997.
4. Нагорнев В.А. Аторогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке / В.А. Нагорнев, О.А. Яковлева, С.В. Мальцева // ВРАМН. - 2000. - №10. - С. 45-50.
5. Панченко В.М. Посейдон в лечении гиперлипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа / В.М. Панченко и др. // Клиническая медицина. - 2001. - №6. - С. 47-50.
6. Яфасов К.М. Дислипидемия при сахарном диабете 2 типа: патогенез и лечение / К.М. Яфасов, Н.В. Дубянская // Кардиология. - 2001. - №9. - С. 74-77.
7. Cowri M.S. Decreased protection by HDL from poorly controlled type 2 diabetic sub jects against LDL oxidation may be due to the abnormal composition of HDL // AterosclerosisThromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 2226-2233.
8. Steiner G. The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis. - 1994. - P. 27-33.
Сахарный диабет (СД) - это заболевание, при котором, помимо нарушений углеводного обмена, имеются отклонения во всех видах обмена, в том числе и липидном, лежащем в основе осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В сыворотке крови у больных сахарным диабетом повышается содержание общего холестерина, триглицеридов, β-липопротеидов, свободных жирных кислот, снижается уровень α-холестерина [1, 5, 8]. Патогенез данного состояния сложен и может «запускаться» несколькими путями, хотя в его основе, по-видимому, всегда можно проследить синдром инсулинорезистентности. Дислипидемия может иметь место уже на стадии предиабета, например, в составе метаболического синдрома Х, или индуцироваться отдельными факторами, такими как избыточная масса тела, повышенная калорийность рациона. Инсулинорезистентность приводит к усилению липолиза и высвобождению большого количества жирных кислот из жировой ткани, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови дает дополнительное количество субстрата для синтеза триглицеридов в печени. Соответственно синтезируется большое количество липопротеидов очень низкой плотности, богатых триглицеридами. Помимо усиления синтеза липоротеидов очень низкой плотности, имеет значение также нарушение катаболизма этих частиц в связи со снижением при сахарном диабете 2 типа активности внепеченочной липопротеинлипазы-эндотелиального фермента, который осуществляет гидролиз триглицеридов, хиломикронов и липопротеидов низкой плотности, приводящий к образованию жирных кислот, используемых как источник энергии тканью. Увеличение содержания богатых триглицеридами липопротеидов приводит к повышенному образованию липопротеидов промежуточной плотности и перенасыщенности триглицеридами липоротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, которые обладают повышенной атерогенностью [4, 7]. В свою очередь высокая концентрация триглицеридов опосредованно приводит к снижению содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [3, 6]. Учитывая вышеизложенное, с целью лечения СД показано применение препаратов комплексно корригирующих нарушения обмена веществ. Применяемые в настоящее время лекарственные препараты не решают проблему лечения сахарного диабета и его осложнений, поэтому актуален поиск новых соединений комплексно воздействующих на все основные звенья патогенеза сахарного диабета. Производные 3-гидроксиперидина(3-ГП) оказались первыми наиболее эффективными препаратами, корригирующими дисметаболические нарушения [2]. В связи с этим, в рамках данного эксперимента изучалась способность нового производного 3-ГП - никотината 3-ГП (данное соединение синтезировано на базе ФГБОУ ВПО «МГУ им. Огарева» доцентом Семеновым А.В.) корригировать метаболические нарушения на фоне сахарного диабета, а также модифицировать гиполипидемическую активность симвастатина.

Материалы и методы. Исследование проведено на 60 белых нелинейных крысах, массой 200-220г., содержащихся в стандартных условиях вивария. Диабет моделировали однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг. Гиперхолестеринемию моделировали ежедневным введением холестерина в дозе 40 мг/кг, а также эргокальциферола в дозе 7500 ЕД/кг per os в течение 14 дней. Летальность при моделировании составила 20%.

Через 14 суток животные были разделены на группы. 1-я - интактные крысы; 2-я - контрольная, крысы с моделированным диабетом и экзогенной гиперхолестеринемией, которым перорально в течение 14 дней вводили 0,9% раствор NaCl в дозе 0,1 мл; крысы 3-й группы получали мексидол в дозе 50 мг/кг в/м; 4-й - никотинат 3-ГП в дозе 50мг/кг (10% от ЛД50); 5-й - никотинат 3-ГП в дозе 50мг/кг в комбинации с симвастатином 1мг/кг per os; 6-й - симвастатин 1мг/кг per os; 7-ой - никотиновую кислоту в дозе 50 мг/кг per os. экспериментальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.

Никотинат 3-ГП синтезирован на кафедре органической химии Мордовского ГУ, Саранск, к.х.н. Семеновым А.В. ; структура была подтверждена путем анализа спектра ЯМР 1Н, спектра ЯМР 13С и спектра ИК. Препараты сравнения - симвастатин, никотиновая кислота и мексидол были закуплены в аптечной сети.

По истечению эксперимента животных каждой группы декапитировали под фторотановым наркозом.

В сыворотке крови исследовали уровень глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП.

Содержание глюкозы определяли глюкозоксидазным методом, используя стандартные наборы реактивов.

Определение содержания общего холестерина (ОХ) в сыворотке крови проводили с помощью набора для количественного определения общего холестерина (эстерифицированного и неэстерифицированного) в сыворотке крови. Содержание триглицеридов (ТГ) и холестерина ЛПНП в сыворотке крови определяли, используя стандартные наборы реактивов. Исследование этих показателей проводили на фотоэлектроколориметре ERMA.

Уровень ЛПОНП и ЛПВП и индекс атерогенности рассчитывали по формулам:

ХС ЛПОНП = ТГ/2,18;

ХС ЛПВП = ОХ - ХС ЛПОНП - ХС ЛПНП

ИА =(ОХ - ХС ЛПВП)/ЛПВП

Результаты и обсуждение

Введение аллоксана приводило к развитию достоверной гипергликемии: 4,33±0,42 ммоль/л у интактных крыс и 17,9±2,19 ммоль/л в группе контроля. Достоверное снижение уровня глюкозы в сыворотки крови наблюдалось у животных получавших никотинат 3-ГП и в группе, получавших комбинацию симвастатин+никотинат 3-ГП и в группе (уровень глюкозы составил 10,36±1,31 ммоль/л и 9,04,±2,11 ммоль/л соответственно). В группах, получавших никотиновую кислоту, симвастатин и мексидол наблюдалось снижение гликемии, однако недостоверное (табл. 1).

Таблица 1

Показатели гликемии сыворотки крови подопытных животных

Серия

Средний уровень глюкозы в сыворотки крови, ммоль/л (M±m)

Степень достоверности (*-по отношению к интактным животным; **-по отношению к контролю)

интактные животные

4,3 ±0,42

 

контроль

17,9 ±2,19

р*<0,001

мексидол 50 мг/кг в/м

10,75±2,67

р**>0,05

никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os

10,36 ± 1,31

р**<0,05

симвастатин 1 мг/кг per os

11,15 ± 0,68

р**>0,05

никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os + симвастатин 1 мг/кг per os

никотиновая кислота в дозе 50 мг/кг per os

9,04 ± 2,11

11,75 ± 3,39

 

р**<0,05

р**>0,05

Таким образом, введение никотината 3-ГП и никотината 3-ГП в комбинации с симвастатином приводило к достоверному снижению уровня гипергликемии на 42% и 49% соответственно.

Уровень ОХ в группе контроля был почти в 1,5 раза выше, чем у интактных крыс. Максимальное снижение уровня ОХ наблюдалось на фоне монотерапии никотинатом 3-ГП и на фоне введения комбинации симвастатина и никотината 3-ГП на 38 и 30% соответственно, тогда как при монотерапии симвастатином уровень ОХ снижался лишь на 23% (табл. 2).

Таблица 2

Уровень общего холестерина в сыворотке крови подопытных животных

Серия

Средний уровень ОХ, ммоль/л

(M±m)

Степень достоверности

(*-по отношению к интактным животным;

**-по отношению к контролю)

интактные животные

1,44±0,7

 

контроль

2,13±0,5

р*<0,05

мексидол 50 мг/кг в/м

1,37±0,15

р**>0,05

никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os

1,32±0,3

р**<0,05

симвастатин 1 мг/кг per os

1,65±0,2

р**<0,05

никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os + симвастатин 1 мг/кг per os

1,5±0,14

р**<0,05

никотиновая кислота в дозе 50 мг/кг per os

1,6±0,3

р**>0,05

Уровень ТГ в сыворотке крови крыс из группы контроля был достоверно выше, чем у интактных животных. Минимальный уровень ТГ наблюдался в группе животных, получавших никотиновую кислоту - 0,47±0,07 ммоль/л. На фоне монотерапии симвастатином уровень ТГ снижался на 21% по отношению к контролю. Никотинат 3-ГП и никотинат 3-ГП в комбинации с симвастатином оказывали сопоставимое с симвастатином снижение уровня ТГ на 22% и 15% и соответственно (табл. 3).

Таблица 3

Уровень ТГ в сыворотке крови белых крыс при аллоксановом диабете с экзогенной гиперхолестеринемией на фоне терапии исследуемыми соединениями и препаратами сравнения

Серия

Средний уровень ТГ, ммоль/л

(M±m)

Степень достоверности (*-по отношению к интактным животным; **-по отношению к контролю)

интактные животные

0,56±0,2

 

контроль

0,81±0,3

р*<0,001

мексидол 50 мг/кг в/м

0,74±0,07

р**>0,05

никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os

0,63±0,03

р**<0,05

симвастатин 1 мг/кг per os

0,64±0,03

р**<0,05

никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os+симвастатин 1мг/кг peros

0,69±0,05

р**<0,05,

никотиновая кислота в дозе 50 мг/кг per os

0,47±0,07

р**<0,05

Никотинат 3-ГП и его комбинация с симвастатином вызывают достоверное снижение холестерина ЛПНП на 63% и 57% соответственно по отношению к контрольной группе животных. В группе животных, получавших монотерапию симвастатином, наблюдалось снижение уровня холестерина ЛПНП на 43% по отношению к контрольной группе. Уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови белых крыс, получавших никотиновую кислоту, был ниже, чем в контрольной группе на 33%.

Достоверных изменений уровней холестерина ЛПВП и ЛПОНП в группах обнаружено не было (рисунок).

Влияние никотината 3-ГП и препаратов сравнения на уровень ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП в сыворотке крови белых крыс при аллоксановом сахарном диабете и экзогенной гиперхолестеринемии

1-интактные животные

2-контроль

3- мексидол 50 мг/кг в/м

4- никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os

5- симвастатин 1 мг/кг per os

6- никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os + симвастатин 1 мг/кг per os

7- никотиновая кислота 50 мг/кг per os

Примечание: степень достоверности: *-по отношению к интактным животным; **-по отношению к группе контроля

Обсуждая механизмы гиполипидемической активности никотината 3-гидроксипиридина следует отметить выраженную антиоксидантную активность, цито- и мемранопротекторное действие, а также способность улучшать энергетический обмен любой клетки соединений из группы 3-гидроксипиридина.

Выводы:

  1. Никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг оказывает достоверное гиполипидемическое действие на экспериментальной модели диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.
  2. Никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг и никотинат 3-ГП в комбинации с симвастатином оказывали сопоставимое с симвастатином снижение уровня триацилглицеридов на экспериментальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.
  3. Никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг и его комбинация с симвастатином вызывают достоверное снижение холестерина ЛПНП на экспериментальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.
  4. Применение комбинации никотината 3-ГП в дозе 50 мг/кг с симвастатином приводило большему снижению уровня общего холестерина по сравнению с монотерапии симвастатином.

Рецензенты:

Сипров А.В., д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармакологической технологии ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», г.Саранск.

Тарасова Т.В., д.б.н., профессор кафедры нормальной физиологии с курсом нормальной физиологии с курсом биологической и фармацевтической химии ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», г. Саранск.


Библиографическая ссылка

Уланова Т.В., Инчина В.И., Русейкин Н.С., Худойкина С.В. МОДИФИКАЦИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИМВАСТАТИНА НИКОТИНАТОМ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 5.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=14972 (дата обращения: 24.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252