В ряде крупных проспективных эпидемиологических исследований выявлена прогностическая значимость неспецифичного воспаления в отношении развития артериальной гипертонии (АГ) [7,8] . Наиболее простым и информативным методом определения активности системного воспаления на сегодняшний день является анализ сывороточных показателей. В последние годы накапливаются новые данные о связи выявляемых в крови маркеров, как основного маркера и участника воспаления при атеросклерозе и ассоциированных с ним сердечно-сосудистых заболеваниях [1]. Постоянно растет интерес к системе цитокинов, изучаемому вялотекущему воспалительному процессу с развитием артериальной гипертонии, изучается большое количество медиаторов воспаления.
К наиболее «перспективным» относят С-реактивный протеин, который рассматривается, изучаемый спектр ежегодно расширяется, уточняется возможная роль и место в каскаде воспалительных реакций, сопровождающих различные кардиоваскулярные заболевания [10].
Однако клинических работ по изучению роли системного воспаления в течении АГ и поражении органов-мишеней немного, и их результаты противоречивы. В ряде из них получены данные, подтверждающие существование неспецифичного воспаления (subclinical inflammation) при АГ [9]. Так, например, Тарасова О. А. и соавт. выявили положительную корреляцию между СРБ и уровнем АД, что может указывать на участие процессов неспецифичного воспаления в течении АГ [5].
Рутковская Н. В. и соавт. убедительно продемонстрировали увеличение концентрации сывороточных провоспалительных маркеров в зависимости от стадии и степени повышения АД, справедливо полагая, что ФНО-α и СРП могут выступать в качестве индикатора органного поражения [4].
Изменение уровня этих маркеров как в сыворотке, так и в тканях при артериальной гипертонии до конца не изучены, нет убедительных данных о возможности существующих взаимосвязей между маркерами воспаления в сыворотке и показателями структурно-функционального ремоделирования миокарда [6].
Вышеприведенные данные определили цель исследования.
Цель работы: исследовать особенности концентрации сывороточных маркеров системного воспаления: интерлейкина-1β, интерлейкина-6, интерлейкина-4, интерлейкина-17, ФНО-α и СРП у больных с артериальной гипертонией и их взаимосвязь с показателями структурно-функционального ремоделирования миокарда.
Материалы и методы исследования
Обследовано 92 пациента с артериальной гипертонией II стадии, из них 49 мужчин (53,3 %) и 43 женщины (46,7 %), средний возраст составил 55,6±11,65 года. В группу сравнения вошли 33 человека - практически здоровые лица. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Критериями исключения из исследования являлись: ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца по типу частой (более 30 в час) желудочковой экстрасистолии (классификация B. Lown), желудочковой тахикардии; сердечная недостаточность более II ф. к. NYHA; наличие ХБП; сахарный диабет 1 типа и 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе, бронхиальная астма; некоронарогенные заболевания сердца (кардиомиопатии, миокардиты), клапанные пороки сердца; нарушение функции щитовидной железы; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.
Все больные были обследованы как общеклинически, так и с применением специального комплекса методов оценки структурно-функционального состояния миокарда, вариабельности сердечного ритма, вариабельности артериального давления, показателей воспаления.
На базе лаборатории «МедЛабЭкспресс» определяли количество С-реактивного протеина высокочувствительным методом иммуноферментного анализа (ИФА). Уровень СРП считали нормальным, если он не превышал 5 мг/л. Определялись значения показателей воспаления в сыворотке крови: интерлейкинов 1β, -6, -17, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), методом иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи соответствующих тест-систем ЗАО «Вектор-БЕСТ», г. Новосибирск. Уровень ФНО-α считали нормальным, если он не превышал 2,5 пг/мл, ИЛ-1β - 15 пг/мл, ИЛ-6 - 30 пг/мл, ИЛ-17 - 50 пг/мл.
Суточное мониторирование артериального давления проводилось согласно рекомендациям Объединенного национального комитета по лечению повышенного артериального давления, 1997 г. (ОНК VI, 1997). Измерение производилось с интервалами 15 минут днем (во время бодрствования пациента) и 30 минут ночью (во время сна) с последующим расчетом средних значений систолического и диастолического АД за сутки в периоды бодрствования и сна [3]. Использовались портативные регистраторы производства фирмы «Петр Телегин» (г. Н. Новгород), анализ данных производился с помощью программы BPLab на совместимом компьютере.
Длительное мониторирование ЭКГ (ДМ ЭКГ) проводили всем исследуемым. Использовались портативные кардиорегистраторы производства фирмы «Медитек», Россия, с непрерывной 24-часовой записью ЭКГ и последующим автоматизированным анализом на IBM PC - совместимом компьютере, программа Astrocard [2].
Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютерной программы Statistica 6,0. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±σ (среднее ± стандартное отклонение). Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна - Уитни. При множественных сравнениях пользовались методом дисперсионного анализа Крускал - Уоллиса (выявление различий в совокупности групп, если их число превышало 2). Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмана для количественных значений. При р < 0,05 различия считались статистически значимыми. Эффективность диагностических тестов, в частности СРП и ФНОα в отношении такой нозологии, как фибрилляция предсердий проводилась по следующим параметрам: чувствительность (Sе), специфичность (Sр), прогностичность положительного результата (РVP), прогностичность отрицательного результата (РVN), индекс диагностической эффективности (ИДЭ), точка разделения, априорные шансы, апостериорные шансы.
Дизайн исследования представлен открытым контролируемым исследованием.
Результаты и их обсуждение
Характеристика показателей СРП и цитокинового спектра у лиц, вошедших в исследование, отражающая некоторые особенности их воспалительного статуса, представлена в таблице 1.
Таблица 1
Уровень показателей воспаления у пациентов с АГ и в контрольной группе
|
Параметры |
СРП, мг/л |
ФНО-α, пг/мл |
ИЛ-1β, пг/мл |
ИЛ-6, пг/мл |
ИЛ-17, пг/мл |
ИЛ-4, пг/мл |
|
АГ (N=92) M±δ |
3,6±3,66 |
3,2±3,74 |
1,2±1,14 |
4,7±4,79 |
0,9±3,80 |
2,5±3,18 |
|
Контроль (N=33), M±δ |
1,6±1,27 |
1,0±1,74 |
0,8±1,46 |
3,0±3,82 |
1,5±5,52 |
1,8±1,12 |
Примечание
р1-2=0,00004 (СРП), =0,000001 (ФНО-α), =0,02 (ИЛ-1β), =0,002 (ИЛ-6).
Пациенты с АГ в отличие от группы сравнения, в целом, имели относительно более высокие значения провоспалительных цитокинов, что позволяет говорить о существовании связи между артериальной гипертонией и воспалительной реакцией с участием определенного набора медиаторов воспаления.
Важные, на наш взгляд, корреляции выявлены между структурно-функциональными параметрами сердца и показателями воспаления: у «гипертоников»: ИЛ-1 обратно коррелировал с ударным объемом (R= -0,40, p=0,007), ИЛ-6 и СРП влияли на размеры правого желудочка (R=0,34, p=0,02 и R=0,43, p=0,002 соответственно).
В группе пациентов с АГ продукция того или иного цитокина напрямую зависела от выработки других: СРП и ФНО-α (R=0,27, p=0,01), СРП и ИЛ-1β (R=0,28, p=0,01), СРП и ИЛ-6 (R=0,63, p=0,00), ФНО-α и ИЛ-1β (R=0,38, p=0,0005), ФНО-α и ИЛ-6 (R=0,54, p=0,00), ФНО-α и ИЛ-17 (R=0,34, p=0,04), ИЛ-1β и ИЛ-6 (R=0,28, p=0,01). Слабая связь прослежена между ростом СРП и ИЛ-6 и увеличением возраста (R=0,23, p=0,04, и R=0,29, p=0,01). Уровень СРП также коррелировал с количеством фибриногена и спонтанной агрегацией тромбоцитов (R=0,31, p=0,04, и R=0,47, p=0,02), ИЛ-6 - с количеством тромбоцитов в периферической крови (R=0,35, p=0,049). В этой группе впервые определена связь между уровнем ИЛ-17 и уровнем показателей липидного спектра - холестерина, липопротеидов низкой плотности (R=0,34, p=0,04 в обоих случаях).
В ходе установления предикторной ценности отдельных показателей в развитии АГ выделены следующие параметры: СРП (Beta=0,264, p=0,00), ФНО-α (Beta=0,282, p=0,00). По данным многофакторного регрессионного анализа независимую предикторную ценность сохранили эти же компоненты, не снизив свою предсказательную силу (для СРП - Beta=0,297, p=0,00, для ФНО-α - Beta=0,291, р=0,00) и вновь опередив традиционные факторы риска.
Итогами нашего анализа, посвященного прогнозированию, является факт установления независимой предикторной ценности уровня СРП и ФНОα в отношении развития у больных АГ, а также их влиянием на структурно-функциональное ремоделирование миокарда.
Выводы
1. Показатели цитокинового спектра - ФНО-α, ИЛ-6 и СРП у пациентов с артериальной гипертонией повышены в сравнении с контрольной группой.
2. Показатели структурно-функционального ремоделирования миокарда, гемостаза и липидного спектра коррелируют с факторами воспаления. Продукция цитокинов у пациентов с АГ зависит от выработки других факторов воспаления.
3. В ходе проведения многофакторного регрессионного анализа предикторную ценность в развитии гипертонии показали СРП (Beta=0,264, p=0,00) и ФНО-α (Beta=0,282, p=0,00).
Рецензенты:
Некрутенко Людмила Александровна, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцразвития России, г. Пермь.
Щекотов Владимир Валерьевич, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцразвития России, г. Пермь.