Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Проблемы этиологии и патогенеза угрозы прерывания беременности относятся к наиболее актуальным в современном акушерстве. Имплантация эмбриона, рост и развитие в полости матки - сложный, многоступенчатый процесс, его успех во многом зависит от синхронности обмена сигнальными молекулами между матерью и эмбрионом в ходе «диалога», который характеризуется интенсивными молекулярными взаимодействиями между клетками и тканями, а также экспрессией эффекторных молекул, факторов роста и цитокинов, осуществляющих регуляцию столь сложного процесса. Известно, что в основе физиологического обеспечения беременности лежит обязательная взаимосвязь регуляторных пептидов (фоллистатина, активина А, ИЛ-1β, ФНО-α), позволяющая на ранних сроках обеспечить имплантацию эмбриона и развитие хориона.

В связи с вышеизложенным целью исследования явилось изучение фоллистатина, активина А, ИЛ-1β и ФНО-α у женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре.

Материал и методы исследования. Основу публикации составили итоги обследования 106 женщин со сроком беременности от 8 до 12 недель. Из них 54 женщины с диагностированной плацентарной недостаточностью, составившие основную группу, проходили лечение в отделении патологии беременных ФГБУ «РНИИАП» по поводу угрозы прерывания беременности (I группа). Диагноз плацентарной недостаточности поставлен на основании комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего гормональное, ультразвуковое, допплерометрическое исследования. В контрольную группу включены 52 женщины с физиологическим течением беременности в те же гестационные сроки - II группа. Средний возраст женщин в контрольной группе составил 24,86±5,17, во второй - 24,12±5,07. 8 пациенток контрольной группы (15,38 %) были первобеременными, 44 (84,6 %) -  повторно беременными. В основной группе из 54 пациенток 15 (27,7 %) были первобеременными, а 39 (72,3 %) - повторно беременными. У женщин I группы преобладали заболевания мочевыделительной системы в 31,74 % случаев (хронический пиелонефрит и гестационный пиелонефрит). В контрольной группе пациенток эти заболевания выявлены у 1 пациентки (гестационный пиелонефрит). Среди патологии эндокринной системы у женщин основной группы отмечено ожирение в 14,8 % (8). В контрольной группе беременных данная патология отсутствовала.

Материалом для исследования служила сыворотка крови, взятой из кубитальной вены у пациенток в первом триместре (8-12 недель).

Содержание фоллистатина и активина А в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы R&D System(USA). Определение интерлейкина-1β и ФНО-α осуществляли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы Biosoure International INC (USA).

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием лицензионного пакета программ Statistica (версия 5.1 фирмы StatSoft, Inc). Однородность дисперсий проверяли по критерию Фишера. Для оценки статистической значимости различий между сравниваемыми показателями использовали критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна-Уитни. Достоверными считались различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение. Результаты исследования, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что при угрозе прерывания беременности в I триместре имеет место нарушение в балансе биоактивных соединений.

Таблица

Содержание биоактивных полипептидов в сыворотке крови у женщин при физиологической беременности и угрозе её прерывания

* - Достоверность различий относительно контроля: для фоллистатина p<0,05, для активина А -  p<0,05, для ИЛ-1β - p<0,001, для  ФНО-α - p<0,001.

В основной группе беременных при угрозе прерывания уровень ИЛ-1β был достоверно повышен (практически в 3 раза) и составил 20,75 пкг/мл, против 7,72 пкг/мл в контрольной группе. В основной группе 1-й квартиль выше на 41,87 %; медиана - на 62,81 %; 3-й квартиль - на 12,35 %. Известно, что начальный период после оплодотворения характеризуется временной воспалительной реакцией со стороны эндометрия, с которой коррелирует экспрессия провосполительных цитокинов [2]. ИЛ-1β - центральный медиатор локальных и системных воспалительных реакций. Связывание его рецепторами маточного эндометрия - необходимый шаг в имплантации, в результате чего обеспечивается стимуляция активности матриксных цинк-зависимых металлопротеиназ, лизирующих избирательно определенные макромолекулы в составе базальной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса эндометрия, способствуя инвазии эмбриона [6]. Проведенное изучение ФНО-α при данной патологии показало повышение его уровня в 3 раза, что составило 75,80 пкг/мл при 27,00 пкг/мл у беременных контрольной группы (p<0,001). Наряду с другими факторами роста ФНО-α принимает участие в регуляции процессов инвазии клеток трофобласта и мезенхимального ангиогенеза [7], а также в трансформации спиральных артерий [5]. Особенно значимое повышение ФНО-α при угрозе прерывания беременности в I триместре наблюдается в случае, когда имеют место явления отслойки ворсистого хориона [4], являющейся одним из признаков данной патологии. Другим биологически активным регулятором инвазии трофобласта является активин А. Роль последнего заключается в ингибировании роста капилляров во время инвазии трофобласта, модулировании секреции эндотелиальных клеток и одновременном участии в децидуализации в раннем эмбриональном периоде [8]. В нашем исследовании у женщин с угрозой прерывания беременности медиана активина А отличалась от медианы контрольной величины на 24,24 %, при этом 1-й квартиль выше на 13,45 %, а 3-й - ниже на 41,62 % (таблица). Что касается его метаболических взаимосвязей, то установлено ингибирующее влияние данного клеточного биорегулятора на активность ИЛ-1β и ФНО-α [8]. В то же время биологическая деятельность активина А регулируется фоллистатином, который связывает его и обеспечивает транспорт. У наблюдаемых пациенток основной группы уровень фоллистатина соответствовал 1,02 нг/мл, что на 38,18 % ниже данных в контрольной группе (1,65 нг/мл; p<0,05).

Выявленные на ранних стадиях гестации изменения в продукции регуляторных полипептидов у женщин с угрозой прерывания беременности, очевидно, играют важную роль в нарушении процессов плацентации с последующим развитием плацентарной недостаточности. Известно, что в прогрессировании беременности важная роль принадлежит необходимому уровню каждого из клеточных регуляторных полипептидов  и, прежде всего, фоллистатину - представителю семейства эпидермального фактора роста,  контролирующему активность одного из важнейших биорегуляторов - активина А. Последний определяет функцию ИЛ-1β, который обеспечивает необходимую локальную воспалительную реакцию в эндометрии, чем достигаются оптимальные условия имплантации [9]. Аналогичная функция характерна для физиологического уровня ФНО-α, осуществляющего инвазию клеток трофобласта и трансформацию спиральных артерий. Обнаруженное нами повышение в 3 раза содержания провоспалительных цитокинов - ИЛ-1β и ФНО-α свидетельствует о наличии у пациенток воспалительного процесса, который может быть одним из факторов, обусловливающих  изменение продукции изученных полипептидов и, как следствие, приводящих к их дисбалансу.

Из вышеизложенного видно, что метаболическая взаимосвязь активина А и ИЛ-1β находится под контролем фоллистатина. Участие активина А в воспалительном процессе обусловлено поддержанием генетически запрограммированной активности ИЛ-1β, в то время как фоллистатин контролирует функцию активина А, а, следовательно, и ИЛ-1β[8].

Следует подчеркнуть, что в основе физиологического обеспечения беременности существенную роль играет обязательная метаболическая взаимосвязь регуляторных полипептидов (фоллистатина, активина А, ИЛ-1β, ФНО-α), позволяющая на ранних сроках обеспечить имплантацию и развитие хориона.

Дисбаланс указанных регуляторных полипептидов, в том числе, низкий уровень фоллистатина, приводит к изменению их взаимодействия, приводящего к нарушению имплантации эмбриона, отклонению в развитии и росте капилляров во время инвазии трофобласта, изменению формирования элементов плодного яйца, что обусловливает развитие плацентарной недостаточности, создающей условия для прерывания гестации.

Рецензенты:

Авруцкая Валерия Викторовна, доктор медицинских наук, заведующая поликлиническим отделением «РНИИАП», ведущий научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «РНИИАП» Министерства здравоохранения России, г. Ростов-на-Дону.

Андреева Вера Олеговна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «РНИИАП» Министерства здравоохранения России,  г. Ростов-на-Дону.