Иммунные и оксидантные процессы являются неотъемлемым компонентом большинства патогенетических механизмов развития заболеваний, тем более если речь идет о слизистых оболочках, на которых присутствуют микроорганизмы, непосредственно участвующие в их развитии. Патологическое действие микроорганизмов заключается не только от их присутствия в очаге воспаления, но связано с образованием эндотоксинов при разрушении в основном грамм отрицательной флоры. Именно попадание эндотоксина в кровоток вызывает ряд иммунопатологических реакций, обусловливающих перекрестную сенсибилизацию к тканям пародонта и, как следствие, в условиях ООЧЛО приводящих к гнойному расплавлению окружающих тканей [7; 9; 11].
В связи с этим у больных ООЧЛО есть все основания для обязательного проведения коррекции иммунометаболических нарушений, что позволит добиться лучших результатов лечения этой тяжелой патологии и уменьшит риск хронизации [4].
Целью исследования стала оценка эффективности различных комбинаций иммуномодуляторов и мембранопротекторов в коррекции иммунометаболических нарушений на системном и местном уровнях у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области.
Материал и методы. Под постоянным наблюдением находилось 86 пациентов, страдающих ООЧЛО с локализацией очагов в поднижнечелюстной или подбородочной области, находившихся на лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии БМУ «Курская областная клиническая больница» с 2008 по 2011 г. Критериями включения в исследование были: возраст от 20 до 50 лет, верифицированный диагноз одонтогенный остеомиелит поднижнечелюстной или подбородочной области, пациенты, не получавшие ранее специализированной помощи по поводу исследуемой патологии, наличие сопутствующих заболеваний в стадии ремиссии, переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях. Всем больным выполняли вскрытие остеофлегмоны, санацию, удаление одонтогенного очага, дренирование, перевязки. По проводимому лечению обследуемые были разделены на следующие группы: 1-я (20 человек) - получали лечение по стандартной схеме, включавшей анальгетики, антибактериальные препараты цефалоспориновой группы, УВЧ на область раны; 2-я группа (22 пациента) дополнительно к стандартному лечению получали сочетание «Гепон» (10 мг, внутрь, через 24 часа, № 10) и «Фосфоглив» (2,5 г, внутривенно, через 12 часов, № 20), 3-я группа (23 больных) - «Полиоксидоний» (6 мг, внутримышечно, через 24 часа, № 10) и «Фосфоглив Форте» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30), 4-я группа (21 человек) - «Лонгидазу» (3000 МЕ, внутримышечно, через 48 часов, № 5) и «Фосфоглив Форте» в аналогичной дозировке.
При поступлении в стационар и по окончании курса лечения в крови и смыве из остаточной полости после вскрытия остеофлегмоны нижней челюсти определялись уровни ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФα, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1 Ra, С3-, С3а- С4-, С5-, С5а-компонентов комплемента, фактора H, С1-ингибитора с помощью наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бэст» и НПО «Цитокин». В качестве контроля исследовали плазму крови и смыв из десневого кармана 15 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.
Интенсивность процессов перекисного окисления липидов оценивали по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) и малонового диальдегида (МДА) в плазме крови и смыве из десневого кармана [8]. Кроме этого, определяли активность каталазы [6] и супероксиддисмутазы (СОД) [5]. Общую антиокислительную активность плазмы крови (ОАА) определяли методом, основанным на степени ингибирования аскорбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. Оптическую плотность измеряли при 532 нм через 48 часов инкубации при 40 ºС [1]. Концентрацию стабильных метаболитов оксида азота (СМNO) исследовали спектрофотометрически с помощью реактива Грисса [2].
Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы (критерии Вилкоксона, Манна-Уитни) и параметрический критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия с p<0,05.
Результаты и их обсуждение. При поступлении в стационар у больных ООЧЛО установлено повышение в плазме крови по сравнению со здоровыми донорами концентрации провоспалительных цитокинов (ФНОα. ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18), иммунорегуляторного ИЛ-2, ИФα, провоспалительного цитокина ИЛ-4, всех исследованных компонентов системы комплемента, фактора Н, промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов, снижение содержания ИЛ-10, С1-ингибитора, активности антиоксидантных ферментов (каталазы и СОД), ОАА, СМNO, при нормальном содержании ИЛ-1Ra (табл. 1).
Таблица 1 - Изменение иммунометаболических показателей до и после различных способов лечения на системном уровне
у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области (M±m)
|
Показатели |
Единицы |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
Здоровые |
До |
Стандартное |
Стандартное лечение + «Гепон» + «Фосфоглив» |
Стандартное лечение + «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» |
Стандартное лечение + «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте» |
||
|
ФНОα |
пкг/мл |
10,5±0,7 |
19,3±1,5*1 |
21,2±2,31*1 |
18,9±1,34*1 |
13,1±0,96*1-4 |
14,2±1,6*1-4 |
|
ИЛ-1α |
пкг/мл |
11,6±1,2 |
15,03±2,9*1 |
16,71±1,5*1 |
18,61±2,61*1 |
10,3±1,1*2-4 |
11,1±0,12*2-4 |
|
ИЛ-2 |
пкг/мл |
0,2±0,03 |
2,3±0,4*1 |
3,2±0,06*1,2 |
4,2±0,05*1-3 |
5,8±0,07*1-4 |
6,0±0,08*1-4 |
|
ИЛ-6 |
пкг/мл |
21,9±2,3 |
30,3±3,4*1 |
33,2±4,1*1 |
34,1±4,1*1 |
24,4±1,2*1-4 |
25,9±1,3*1-4 |
|
ИЛ-8 |
пкг/мл |
2,0±0,11 |
3,81±0,46*1 |
4,4±0,08*1,2 |
2,33±0,09*2,3 |
2,1±0,1*2,3 |
2,3±0,03*2,3 |
|
ИЛ-18 |
пкг/мл |
5,0±0,23 |
16,9±1,3*1 |
14,7±0,12*1,2 |
13,21±0,6*1,2 |
14,4±2,2*1,2 |
14,8±2,3*1,2 |
|
ИФα |
пкг/мл |
8,3±0,8 |
12,1±1,5*1 |
8,2±1,5*2 |
8,0±2,2*2 |
7,9±2,4*2 |
7,7±2,7*2 |
|
ИЛ-4 |
пкг/мл |
0,3±0,02 |
0,64±0,05*1 |
10,1±0,01*1,2 |
21,5±0,02*1-3 |
34,5±2,2*1-4 |
33,2±1,2*1-4 |
|
ИЛ-10 |
пкг/мл |
12,5±1,4 |
8,65±0,51*1 |
8,5±0,21*1 |
7,78±0,25*1 |
15,3±2,1*2-4 |
13,2±1,2*2-4 |
|
ИЛ-1 Ra |
пкг/мл |
52,0±8,1 |
59,9±3,1 |
141,86±3,03*1,2 |
228,8±4,43*1-3 |
356,5±23,2*1-4 |
481,2±31,1*1-5 |
|
С3 |
мг/дл |
65,1±5,0 |
103,2±8,4*1 |
92,3±7,2*1 |
90,3±7,7*1 |
74,2±3,2*1-4 |
72,5±4,8*2-4 |
|
С3α |
нг/мл |
47,32±3,9 |
119,25±12,1*1 |
104,1±8,3*1 |
67,8±1,8*1-3 |
87,7±1,2*1-4 |
81,2±2,1*1-5 |
|
С4 |
мг/дл |
20,3±4,1 |
30,2±4,02*1 |
30,4±6,1*1 |
22,6±3,03*2,3 |
22,3±1,1*2,3 |
24,1±2,3*2,3 |
|
С5 |
мг/мл |
24,2±3,1 |
30,2±4,1*1 |
30,8±5,2*1 |
36,8±4,2*1 |
21,1±2,1*2-4 |
22,8±2,3*2-4 |
|
С5а |
нг/мл |
4,0±0,06 |
5,6±0,09*1 |
5,41±1,2*1 |
3,9±0,08*2,3 |
4,11±0,13*2,3 |
3,87±1,2*2,3 |
|
С1-инг. |
мкг/мл |
250,1±12,3 |
128,63±9,82*1 |
186,5±8,1*1,2 |
211,99±12,9*1-3 |
256,5±11,8*2-4 |
223,2±11,9*2,3,5 |
|
Фактор H |
мкг/мл |
148,3±10,4 |
311,7±5,09*1 |
394,7±11,6*1,2 |
137,43±8,23*2,3 |
141,2±7,2*2,3 |
145,3±13,1*2,3 |
|
МДА |
мкмоль/л |
2,3±0,16 |
5,3±0,12*1 |
4,0±0,13*1,2 |
4,1±0,2*1,2 |
2,2±0,12*2-4 |
2,41±0,2*2-4 |
|
АГП |
усл. ед. |
1,1±0,03 |
3,7±0,04*1 |
3,81±0,13*1 |
3,63±0,2*1 |
1,21±0,1*2-4 |
1,09±0,12*2-4 |
|
Кат |
мккат/л |
11,1±1,58 |
9,0±0,42*1 |
8,6±0,51*1 |
13,77±0,42*1-3 |
14,8±0,31*1-3 |
16,8±0,21*1-5 |
|
СОД |
уе/мл |
56,6±3,4 |
5,35±0,24*1 |
8,8±0,7*1,2 |
13,28±0, 9*1-3 |
33,85±2,1*1-4 |
41,8±10,8*1-5 |
|
ОАА |
% |
41,0±3,7 |
14,6±3,45*1 |
31,00±7,3*1,2 |
25,22±3,8*1,2 |
32,8±1,2*1,2 |
35,5±2,1*2,4 |
|
СМNO |
мкмоль/л |
13,5±0,1 |
6,21±0,36*1 |
6,57±0,11*1 |
6,87±0,12*1 |
10,6±1,1*1-4 |
12,5±2,1*2-4 |
* Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (p < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.
Лечение пациентов по стандартной схеме на системном уровне нормализовало концентрацию ИФα, корригировало - ИЛ-18, С1-ингибитора, МДА, активность СОД, ОАА, повышало уровень ИЛ-1Ra, еще в большей степени - ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, фактора Н, но не влияло на повышенное содержание ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, компонентов системы комплемента, АГП, сниженные уровни ИЛ-10, СМNO и активность каталазы (табл. 1).
Дополнительное включение в комплексное лечение сочетания «Гепон» + «Фосфоглив», в отличие от стандартного лечения, нормализовало уровень ИЛ-8, С4, С5а-компонентов комплемента, фактора Н, корригировало уровень С3а-компонента комплемента, С1-ингибитора, повышало активность каталазы, но еще в большей степени корригировало активность СОД и повышало содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-1 Ra (табл. 1).
Применение комбинации препаратов «Полиоксидоний» и «Фосфоглив Форте» нормализовало концентрацию в плазме крови ИЛ-1α, ИЛ-8, ИЛ-10, С4, С5, С5а-компонентов комплемента, регуляторов системы комплемента (С1-ингибитора и фактора Н), МДА, АГП, корригировало, но не до нормы, уровень ФНОα, ИЛ-6, С3, С3а-компонентов комплемента, СМNO, активность СОД, повышало содержание ИЛ-2, ИЛ-4, активность каталазы (табл. 1).
Максимально эффективной стала комбинация «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте», так как ее применение нормализовало концентрацию в плазме крови ИЛ-1α, ИЛ-8, ИЛ-10, С3, С4, С5, С5а-компонентов комплемента, продуктов перекисного окисления липидов, ОАА, СМNO, корригировало, но не до уровня нормы, содержание ФНОα, ИЛ-6, С3а-компонента комплемента, активность СОД, повышало уровень ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-1Ra (табл. 1).
На местном уровне до лечения по сравнению с контрольной группой наблюдалось еще более значительное повышение концентрации всех исследованных про- и противовоспалительных цитокинов, ИЛ-2, ИФα, ИЛ-1Ra, компонентов системы комплемента, МДА, АГП, при снижении уровня С1-ингибитора, фактора Н, СМNO, активности каталазы и СОД (табл. 2).
Стандартное лечение корригировало уровень ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФα, С4 и С5-компонентов комплемента, фактора Н, МДА, СМNO и еще в большей степени повышало содержание ИЛ-2, противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), рецепторного антагониста к ИЛ-1 (табл. 2).
Включение в комплексное лечение комбинации «Гепон» + «Фосфоглив», в отличие от стандартного лечения, нормализовало концентрацию ИЛ-18, ИФα, корригировало уровень ФНОα, АГП, активность СОД, в большей степени, ИЛ-1α и ИЛ-8 всех изученных показателей системы комплемента и повышало содержание ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1Ra (табл. 2).
Таблица 2 - Изменение иммунометаболических показателей до и после различных способов лечения на местном уровне
у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области (M±m)
|
Показатели |
Единицы |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
Здоровые |
До |
Стандартное |
Стандартное лечение + «Гепон» + «Фосфоглив» |
Стандартное лечение + «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» |
Стандартное лечение + «Лонгидаза» + |
||
|
ФНОα |
пкг/мл |
5,3±0,7 |
31,8±3,2*1 |
28,2±2,7*1 |
20,1±1,7*1-3 |
10,2±0,92*1-4 |
11,3±1,2*1-4 |
|
ИЛ-1α |
пкг/мл |
6,0±1,2 |
28,8±0,32*1 |
23,2±0,13*1,2 |
17,2±0,63*1-3 |
10,1±1,1*1-4 |
7,8±1,1*1-5 |
|
ИЛ-2 |
пкг/мл |
0,3±0,01 |
12,8±1,25*1 |
16,2±1,7*1,2 |
15,2±2,2*1,2 |
8,2±0,9*1-4 |
7,9±0,82*1-4 |
|
ИЛ-6 |
пкг/мл |
12,0±2,1 |
28,1±2,7*1 |
20,1±1,9*1,2 |
19,9±1,5*1,2 |
14,2±1,8*1-4 |
13,0±2,3*2-4 |
|
ИЛ-8 |
пкг/мл |
3,2±0,4 |
11,0±0,97*1 |
8,7±0,3*1,2 |
5,5±0,14*1-3 |
4,5±0,51*1-4 |
3,1±0,1*2-5 |
|
ИЛ-18 |
пкг/мл |
51,0±2,2 |
87,2±5,2*1 |
85,3±3,8*1 |
53,28±2,0*2,3 |
51,1±1,2*2,3 |
55,5±3,8*2,3 |
|
ИФα |
пкг/мл |
3,1±0,6 |
8,2±0,4*1 |
5,8±0,37*1,2 |
3,0±0,2*2,3 |
3,3±0,27*2,3 |
2,9±0,18*2,3 |
|
ИЛ-4 |
пкг/мл |
1,0±0,04 |
4,16±0,02*1 |
5,25±0,1*1,2 |
18,3±2,02*1-3 |
20,1±1,2*1-3 |
23,2±2,2*1-4 |
|
ИЛ-10 |
пкг/мл |
6,0±1,0 |
11,67±0,08*1 |
21,98±0,05*1,2 |
31,5±5,03*1-3 |
33,3±2,2*1-3 |
35,8±2,6*1-3 |
|
ИЛ-1 Ra |
пкг/мл |
50,4±4,4 |
71,0±5,76*1 |
218,48±1,04*1,2 |
295,51±11,2*1-3 |
285,5±21,1*1-3 |
311,1±5,2*1-5 |
|
С3 |
мг/дл |
2,76±0,3 |
17,1±1,2*1 |
18,0±1,9*1 |
10,4±0,92*1-3 |
11,2±1,3*1-3 |
6,4±2,2*1-5 |
|
С3α |
нг/мл |
10,6±1,3 |
56,61±0,12*1 |
55,67±0,38*1 |
18,75±1,31*1-3 |
15,1±2,0*1-3 |
11,1±1,8*2-5 |
|
С4 |
мг/дл |
8,07±0,7 |
22,1±2,3*1 |
19,82±3,2*1,2 |
10,0±1,32*1-3 |
11,2±2,2*1-3 |
7,6±1,0*2-4 |
|
С5 |
мг/мл |
5,2±0,41 |
15,2±0,11*1 |
10,02±2,0*1,2 |
8,15±1,1*1-3 |
7,5±0,3*1-4 |
5,5±2,1*2-5 |
|
С5а |
нг/мл |
0,41±0,04 |
5,4±0,12*1 |
5,2±0,21*1 |
3,3±0,08*1-3 |
2,2±0,05*1-4 |
2,31±0,08*1-4 |
|
С1-инг. |
мкг/мл |
23,4±3,9 |
11,81±1,2*1 |
12,47±0,54*1 |
15,46±0,73*1-3 |
19,2±0,21*1-4 |
21,5±2,5*2-4 |
|
Фактор H |
мкг/мл |
15,2±1,8 |
2,9±1,4*1 |
4,8±2,9*1,2 |
8,71±1,36*1-3 |
10,1±2,1*1-3 |
11,2±2,2*1-4 |
|
МДА |
мкмоль/л |
0,27±0,02 |
1,83±0,04*1 |
1,04±0,02*1,2 |
1,0±0,02*1,2 |
0,45±0,02*1-4 |
0,42±0,03*1-4 |
|
АГП |
усл. ед. |
0,13±0,01 |
1,41±0,04*1 |
1,42±0,02*1 |
0,93±0,03*1-3 |
0,81±0,01*1-4 |
0,12±0,02*2-5 |
|
Кат |
мккат/л |
4,6±0,03 |
3,37±0,12*1 |
3,02±0,04*1 |
3,19±0,11*1 |
3,1±0,11*1 |
4,2±0,58*2-5 |
|
СОД |
уе/мл |
2,3±0,02 |
0,2±0,08*1 |
0,3±0,02*1 |
0,61±0,02*1-3 |
0,22±0,02*1,3,4 |
0,36±0,02*1-5 |
|
СМNO |
мкмоль/л |
5,5±0,1 |
1,41±0,03*1 |
1,85±0,04*1,2 |
1,81±0,02*1,2 |
4,2±0,2*2-4 |
4,32±0,3*2-4 |
* Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (p < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.
Применение сочетания «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» дополнительно нормализовало концентрацию СМNO, корригировало содержание ИЛ-2, еще в большей степени ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, МДА, АГП, аналогично предыдущей схеме нормализовало уровень ИЛ-18, ИФα, корригировало содержание С5, С5а-компонентов комплемента, С1-ингибитора и повышало содержание ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1Ra (табл. 2).
Как и на системном, на местном уровне наиболее эффективным сочетанием оказалось «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте», так как применение этой комбинации нормализовало уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФα, С3а, С4, С5-компонентов комплемента, С1-ингибитора, АГП, СМNO, активность каталазы, максимально корригировало содержание ИЛ-1α, С3, С5а-компонентов комплемента, фактора Н, МДА и повышало концентрацию противовоспалительного ИЛ-4 и ИЛ-1Ra (табл. 2).
У большинства больных при остром одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области клинически наблюдалось стихание воспалительного процесса, уменьшение гноетечения, гиперемии, отека, болезненности, эпителизация раны. Однако у 17,1% больных, получавших стандартное лечение, отмечалось затяжное, длительное заживление ран, склонность к формированию гипергрануляций, что свидетельствовало о постепенной хронизации воспалительного процесса. При дополнительном применении «Гепона» + «Фосфоглив», «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» и «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте» затяжной характер течения заболевания снизился соответственно до 14,1, 11,1 и 10,6% пациентов, что свидетельствует об эффективности предложенных схем по сравнению со стандартным лечением.
Таким образом, применение комбинаций иммуномодуляторов и мембранопротекторов у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области лабораторно и клинически эффективнее стандартного лечения. При этом по возрастанию степени эффективности в коррекции иммунометаболических показателей на системном и местном уровне исследованные сочетания препаратов располагаются в следующей последовательности: стандартное лечение → «Гепон» + «Фосфоглив» → «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» → «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте».
Рецензенты
- Снимщикова И.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой иммунологии и специализированных клинических дисциплин Медицинского института Орловского государственного университета, г. Орел.
- Шевченко Л.В., д.м.н., профессор кафедры стоматологии БелГУ, заведующая отделением ЧЛХ Белгородской ОКБ, г. Белгород.