В последние годы обсуждаются экстрапульмональные проявления хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Среди них важное значение имеют метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, снижение тощей массы тела. Инициируют эти процессы ряд факторов: повышенный расход белково-энергетических ресурсов, недостаточное поступление питательных веществ [7, 9, 10], персистирующая активность системного воспаления [6]. Дисфункция дыхательных мышц как системное проявление ХОБЛ, несомненно, оказывает влияние на характеристики внешнего дыхания [4]. Векторы лечения обострений ХОБЛ в настоящее время направлены на улучшение бронхиальной проходимости, купирование воспаления, антибактериальную терапию, респираторную поддержку. Поиск средств, повышающих эффективность лечения обострений ХОБЛ, может лежать в сфере воздействия на системные внелегочные проявления болезни, в частности, на восстановление функции скелетной мускулатуры. В исследовании Naimi AI (2011) показано, что изменение сократительной способности миоцитов скелетных мышц при ХОБЛ происходит вследствие митохондриальной дисфункции [8]. Вопрос коррекции нарушения дисфункции скелетных мышц у больных ХОБЛ недостаточно исследован. Известен положительный опыт применения янтарной кислоты (ЯК) у детей с выраженными наследственными снижениями функциональной активности митохондрий, сопровождающимися задержкой роста. Препарат им назначался с целью активизации выработки энергии. У детей в процессе клинического наблюдения на фоне лечения наблюдалось улучшение показателей роста, переносимости физических нагрузок, снижение утомляемости, улучшение показателей речевого функционирования, уменьшалась выраженность миопатического синдрома. Биохимическими и цитохимическими критериями эффективности терапии служили снижение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови [2]. В основе эффекта препарата, содержащего ЯК, лежит её способность поддерживать активность реакций быстрого метаболического кластера митохондрий, функциональным ядром которого является сукцинатдегидрогеназа (СДГ) [4]. Благодаря высокой скорости преимущественного окисления ЯК через реакции кластера, достигается существенное усиление синтеза АТФ [5]. Эндогенный приток субстрата в клетке для СДГ осуществляется через глутаматоксалоацетаттрансферазный шунт [3,4], экзогенная ЯК оказывает эффект на клетку посредством сопряженного с G-белком орфан-рецептора GPR91 [7]. Таким образом, имеются теоретические предпосылки для исследования клинической эффективности препаратов - регуляторов энергетического обмена, содержащих ЯК, у больных ХОБЛ для коррекции дисфункций митохондрий скелетной мускулатуры.
Цель. Исследование связи дисфункции скелетной мускулатуры с клиническими проявлениями ХОБЛ 3-4 стадии в период обострения и оценка терапевтической эффективности включения в комплекс лечения «Янтарь-антитокс»-препарата - регулятора энергетического обмена на основе ЯК.
Материалы и методы исследования
Проведено проспективное открытое сравнительное нерандомизированное исследование клинической эффективности препарата «Янтарь-антитокс» у пациентов с ХОБЛ 3-4 стадии в период обострения. Основная группа состояла из 52 пациентов, у которых стандартный протокол лечения обострений ХОБЛ был дополнен лекарственным средством «Янтарь-антитокс» (регистрационный номер ЛС-002722, компания "Томская фармацевтическая фабрика") по 5 мг 3 раза в день внутрь в течение 14 дней. Группа сравнения включала 61 пациента. Обострение ХОБЛ у этих больных лечили в соответствии со стандартным протоколом. Диагностика и лечение обострений ХОБЛ проводились в соответствие с рекомендациями GOLD и Национальными рекомендациями. Для исследования соотношений силы скелетной мускулатуры с вентиляционными показателями была обследована контрольная группа из 40 практически здоровых добровольцев. Сравниваемые клинические группы были исходно идентичны по возрасту и клинико-функциональным характеристикам. Мониторинг динамики болезни в процессе лечения включал оценку вентиляционных показателей легких, определение респираторного индекса (РИ) (аускультативные симптомы, объем мокроты за сутки, кашлевой анамнез, одышка), BODE-индекса (ИМТ, ОФВ1, интенсивность одышки по шкале MRS, 6-мин. шаговый тест - 6МШТ) [1], нутритивного статуса (индекс массы тела, тощую массу тела и индекс тощей массы тела, % жировой ткани).
Силовые характеристики скелетной мускулатуры оценивались. Измерялась сила дыхательных мышц по максимальному экспираторному давлению на уровне ротовой полости с использованием прибора MicroRPM (Respiratory Pressure Meter). Одышка оценивалась по шкале Medical Research Council Dyspnoea Scale (MRS) [1]. Контрольные точки обследования - 1-й и 14-й дни лечения обострений ХОБЛ. Результаты представлены средним значением (М) и средней ошибкой показателей (m). Статистические различия оценивали непараметрическим критерием Манна - Уитни. Для выявления связи признаков применялся корреляционный анализ Спирмена. Пороговый уровень статистической значимости составил р< 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
При ХОБЛ корреляционный анализ показателей, полученных до начала терапии обострения, продемонстрировал связь между силовыми характеристиками скелетной мускулатуры и клиническими проявлениями болезни. В частности, скоростные показатели вентиляции легких (ОФВ1, ФЖЕЛ/ОФВ1) находятся в прямом соотношении с силой отдельных мышечных групп, не принимающих участие в акте дыхания (мышцы кистей, становая сила). После ингаляции бронходилататоров эта взаимозависимость сохранялась (табл.1).
Таблица 1
Взаимосвязь силы скелетной мускулатуры с вентиляционными показателями легких при ХОБЛ 3-4 стадии в период обострения (корреляции по Спирмен) (n= 113)
|
Анализируемые пары (Динамометрия ↔клинический показатель) |
r |
p |
|
Левая кисть, кг ↔ ОФВ1 |
0,64 |
0,00005 |
|
Левая кисть, кг ↔ ОФВ1 после бронходилатации |
0,41 |
0,002 |
|
Правая кисть, кг ↔ ОФВ1 |
0,45 |
0,0007 |
|
Правая кисть, кг ↔ ОФВ1 после бронходилатации |
0,42 |
0,002 |
|
Становая сила, кг. ↔ ОФВ1 |
0,65 |
0,00003 |
|
Становая сила, кг. ↔ ОФВ1 после бронходилатации |
0,43 |
0,001 |
|
Левая кисть, кг ↔ ОФВ1 ⁄ФЖЕЛ после бронходилатации |
0,38 |
0,01 |
В группе практически здоровых лиц взаимосвязь силы скелетной мускулатуры с вентиляционными показателями не была установлена. Таким образом, на показатели бронхиальной обструкции при ХОБЛ в определенной степени оказывает влияние функциональное состояние скелетной мускулатуры.
Ослабление силы скелетной мускулатуры увеличивает выраженность основных клинических проявлений ХОБЛ. Средней и высокой степенью корреляций характеризовалась связь динамометрических показателей скелетной мускулатуры с такими клиническими проявлениями обострений ХОБЛ, как одышка, частота дыхания, темп сердечных сокращений, сатурация крови кислородом (SaO2), проходимая дистанция в 6МШТ, величина индекса BODE (табл. 2).
Таблица 2
Взаимосвязь силы скелетной мускулатуры с клиническими характеристиками ХОБЛ 3-4 стадии в период обострения (корреляции по Спирмен) (n= 113)
|
Анализируемые пары (Показатель динамометрии ↔клинический показатель) |
r |
p |
|
Становая сила, кг. . ↔ Одышка по шкале MRS (баллы) |
-0,36 |
0,002 |
|
Кистевая динамометрия, кг ↔ Дистанция в 6 МШТ (м) |
0,59 |
0,0003 |
|
Становая сила, кг. ↔ Дистанция в 6 МШТ (м) |
0,65 |
0,00004 |
|
Становая сила, кг. ↔ ЧД в 1мин до 6 МШТ |
-0,46 |
0,0005 |
|
Становая сила, кг. ↔ ЧД в 1мин после 6 МШТ |
-0,49 |
0,00003 |
|
Кистевая динамометрия, кг ↔ ЧСС в 1 мин до 6 МШТ |
-0,47 |
0,0003 |
|
Кистевая динамометрия, кг ↔ ЧСС в 1 мин после 6 МШТ |
-0,56 |
0,00001 |
|
Становая сила, кг. ↔ ЧСС в 1 мин до 6 МШТ |
-0,48 |
0,0003 |
|
Становая сила, кг. ↔ ЧСС в мин после 6 МШТ |
-0,54 |
0,00003 |
|
Кистевая динамометрия, кг ↔ SaO2 до 6 МШТ |
0,45 |
0,001 |
|
Кистевая динамометрия, кг ↔ SaO2 после 6 МШТ |
0,68 |
0,00001 |
|
Становая сила, кг. ↔ SaO2 до 6 МШТ |
0,67 |
0,00001 |
|
Становая сила, кг. ↔ SaO2 после 6 МШТ |
0,61 |
0,00001 |
|
Становая сила, кг. ↔ Индекс BODE (баллы) |
-0,36 |
0,0001 |
Тонометрические показатели, измеренные в ротовой полости в фазу выдоха, отражающие состояние дыхательной мускулатуры, демонстрировали их связь при обострении ХОБЛ 3-4 ст. со скоростными вентиляционными характеристиками легких, с толерантностью к физическим нагрузкам (табл.3).
Таблица 3
Взаимосвязь силы дыхательной мускулатуры (тонометрические показатели в фазу выдоха) с клиническими характеристиками ХОБЛ 3-4 стадии в период обострения (корреляции по Спирмен) (n= 113)
|
Анализируемые пары |
r |
p |
|
|
Максимальное усилие выдоха, Па |
↔ ОФВ1 ⁄ ФЖЕЛ |
0,33 |
0,01 |
|
↔ ОФВ1 |
0,56 |
0,00001 |
|
|
↔ SaO2 до 6 МШТ |
0,52 |
0,0005 |
|
|
↔ Дистанция, в 6 МШТ |
0,44 |
0,001 |
|
Известно, что патофизиологическим механизмом, определяющим связь между клинической и спирометрической составляющими ХОБЛ, является «воздушная ловушка». «Воздушная ловушка» нарушает механику движения грудной клетки, ограничивает возможность произвольно изменять объем грудной клетки, что повышает нагрузку на дыхательные мышцы и увеличивает их потребность в кислороде. Отсюда очевидно, что одной из основных задач пульмонологической реабилитации при этом заболевании следует считать повышение переносимости пациентами физической нагрузки [1]. Сравнительный анализ динамики клинических проявлений обострения ХОБЛ при включении в лечебный комплекс «Янтарь-антитокс» показал его эффективность (табл.4).
Таблица 4
Клинико-функциональные показатели пациентов до и после терапии обострения ХОБЛ 3-4-й стадии в зависимости от включения в лечебный комплекс препарата «Янтарь-антитокс»
|
Показатель |
Стандартная терапия (n= 61) |
Стандартная терапия + «Янтарь-антитокс» (n= 52) |
p 2-4 |
|||
|
До лечения* |
После лечения |
До лечения* |
После лечения |
|||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
|
ЖЕЛ (% к должным) |
59,1±1,9 |
58,2±2,6 |
56,8±2,3 |
61,0±2,4 |
>0,05 |
|
|
ОФВ1 (% к должным) |
29,2±1,3 |
30,3±1,6 |
32,3±1,7 |
33,3±1,8 |
>0,05 |
|
|
ОФВ1/ ФЖЕЛ |
44,4±1,2 |
44,2±1,2 |
45,5±1,4 |
45±1,6 |
>0,05 |
|
|
Вес (кг) |
74±2 |
74±2 |
73±3 |
74±3 |
>0,05 |
|
|
Индекс массы тела |
25±1 |
25±1 |
25±1 |
25±1 |
>0,05 |
|
|
Дистанция, проходимая в 6-МШТ (м) |
333±10 |
360±9 |
314±11 |
407±11 |
0,0005 |
|
|
p=0,00004 |
p=0,00004 |
|||||
|
ЧСС в 1 мин в покое |
83±2 |
83±2 |
88±2 |
79±2 |
>0,05 |
|
|
ЧСС в 1 мин после 6-МШТ |
97±2 |
97±2 |
99±2 |
85±2 |
0,0002 |
|
|
p=0,001 |
||||||
|
ЧДД в 1 мин в покое |
20±1 |
20±1 |
20±1 |
17±1 |
0,0013 |
|
|
p=0,001 |
||||||
|
ЧДД в 1 мин после 6-МШТ |
26±1 |
24±1 |
26±1 |
21±1 |
0,0003 |
|
|
p=0,001 |
||||||
|
SpO2 до нагрузки (%) |
95±0,4 |
96±1 |
96±0,4 |
98±1 |
0,0001 |
|
|
p=0,00001 |
||||||
|
SpO2 после 6-МШТ (%) |
94±1 |
95±1 |
94±1 |
98±1 |
0,0001 |
|
|
p=0,00004 |
||||||
|
Силовой показатель правой кисти (%) |
52±2 |
53±2 |
51±2 |
63±2 |
0,001 |
|
|
p=0,0006 |
||||||
|
Динамометрия правой кисти (кг) |
37±1 |
38±1 |
36±1 |
45±1,5 |
0,0001 |
|
|
p=0,001 |
||||||
|
Силовой показатель левой кисти (%) |
49±2 |
50±1 |
49±2 |
61±2 |
0,0006 |
|
|
p=0,00006 |
||||||
|
Динамометрия левой кисти (кг) |
35±1 |
36±1 |
34±1 |
44±1,2 |
0,0001 |
|
|
p=0,000001 |
||||||
|
Одышка по шкале MMRC (баллы) |
3±0,1 |
2±0,1 |
3±0,1 |
1,5±0,1 |
>0,05 |
|
|
Респираторный индекс (баллы) |
2±0,1 |
1,5±0,1 |
2±0,1 |
1±0,1 |
0,01 |
|
|
p=0,0001 |
p=0,0004 |
|||||
|
BODE-индекс (баллы) |
6±0,2 |
4±0,2 |
5±0,2 |
3±0,2 |
0,003 |
|
|
p=0,0001 |
p=0,0001 |
|||||
Примечание: * - р1-3>0,05.
При лечении препаратом увеличивались толерантность к физической нагрузке, насыщаемость крови кислородом (SpO2) как до физической нагрузки, так и после выполнения 6-мин шагового теста. Сравнительный анализ величины таких интегральных показателей течения болезни, как респираторный индекс (аускультативные симптомы, объем мокроты за сутки, кашлевой анамнез, одышка), BODE-индекс (ИМТ, ОФВ1, интенсивность одышки по шкале MRS, 6-мин.шаговый тест) показал эффективность терапии с применением ЯК. Если исходные значения этих показателей в сравниваемых группах были одинаковы, то после лечения более значимое снижение было достигнуто у пациентов, получавших внутрь препарат «Янтарь-антитокс» в течение двух недель.
Выводы
- При ХОБЛ 3-4 стадий скоростные показатели вентиляции легких находятся в прямой зависимости от силовых характеристик скелетной мускулатуры. У здорового человека такая взаимосвязь отсутствует.
- Основной диагностический критерий ХОБЛ - ОФВ1 зависит не только от степени бронхиальной обструкции, но и от функционального состояния скелетной мускулатуры.
- Системная дисфункция скелетной мускулатуры в виде уменьшения динамометрических показателей увеличивает степень одышки, снижает толерантность к физической нагрузке, увеличивает интегральные клинические характеристики ХОБЛ - респираторный индекс и BODE-индекс.
- Включение в комплекс лечения обострений ХОБЛ 3-4 стадии «Янтарь-антитокс» (5 мг 3 раза в день внутрь в течение 14 дней) оказывает положительный клинический эффект: увеличивается толерантность к физической нагрузке, сопровождающаяся ростом сатурации кислорода, возрастают динамометрические характеристики скелетных мышц, снижаются интегральные клинические характеристики ХОБЛ - респираторный индекс и BODE-индекс.
Рецензенты:
- Волкова Л. И., доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, г. Томск.
- Белобородова Э. И., доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии факультета повышения квалификации специалистов ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, г. Томск.